嗅觉障碍与帕金森病痴呆研究进展

杨 琳 张丽萍 陈笑丹

嗅觉障碍与帕金森病痴呆研究进展

杨 琳 张丽萍 陈笑丹

帕金森病痴呆；嗅觉障碍；研究进展

帕金森病（parkinson's disease，PD）是一种以运动障碍为特征的神经系统变性疾病，主要患病群体为老年人群。目前PD的运动症状治疗方案日趋完善，而PD的非运动症状愈来愈受到关注，帕金森病痴呆（parkinson's disease with dementia，PDD）是PD患者最易发生的非运动症状，研究显示，PD患者的晚期阶段，约80%的患者会进展为痴呆，这将导致更高的病死率及耗费高额的医疗成本[1]。PDD在疾病的早期阶段很难进行预测，最新调查发现嗅觉功能相关的脑区与认知障碍存在联系，严重的嗅觉障碍可作为PDD渐进发展的重要临床指标。因此嗅觉障碍的检测与诊断，可协助PDD早期诊断、早期干预和有效管理。本文就嗅觉障碍与帕金森病痴呆的关系研究进展进行综述。

1 PDD的概念与诊断

1.1 PDD的概念 PD的主要临床特征为运动症状，如静止性震颤、运动迟缓、肌强直及姿势步态异常，但近年来其非运动症状日益受到重视。认知功能障碍在PD的早期阶段即可出现，但常常不易被发现，而在疾病进展到晚期阶段则会出现明显的痴呆，

被医学界称为PDD，该症状严重影响中老年患者的生存质量，并具有进展性与致死性的特点[2]。运动障碍协会（MDS）将执行功能障碍、记忆障碍和失语等症状严重地干扰到患者的正常生活的阶段定义为PDD[3]。

1.2 PDD的诊断 2013欧洲神经病学联盟帕金森病诊断指南中的诊断标准指出“PDD必须是直接由PD的病理生理改变所致的痴呆”[4]，但是PDD是否由PD自身病理改变因素所导致尚难确定，需与路易体痴呆（DLB）、阿尔茨海默病（AD）等认知功能障碍疾病相鉴别。国际运动障碍学会（MDS）制定的PDD的诊断指南采用的诊断标准为:已被确诊为患有帕金森病的患者出现认知功能障碍，且影响到其正常的生活，在排除其他认知功能障碍相关的疾病后，具备以下4项认知障碍中的至少两项可拟诊临床可能（clinicalprobable）PDD:（1）注意力障碍，可有波动性；（2）执行功能障碍；（3）视空间能力障碍；（4）自由回忆功能障碍，给予提示后可改善[3]。

2 嗅觉系统的生理病理

嗅觉系统富含多种神经介质和神经调节因子参与嗅觉传导，而且是脑内神经干细胞（neural stem cell，NSC）发生、更新及迁移最集中的部位[5]。外界气味分子首先接触位于嗅上皮中的嗅觉感受器，引发一系列的酶级联反应，嗅觉上皮的神经纤维通过筛骨筛板直接投射到嗅球。基于细胞的形态与空间分布，嗅球分为六层:嗅神经纤维层、球状细胞层、外丛状层、僧帽细胞层、内丛状层和颗粒细胞层[6]。嗅球内各层细胞间通过γ-氨基丁酸（γ-Aminobutyric acid，GABA）、多巴胺（Dopamine，DA）和5-羟色胺（5-hydroxy tryptamine，5-HT）等神经递质的相互作用，接受并整合相关信息后以起自僧帽细胞为主的传出纤维将信息投射到嗅觉皮层。

嗅觉障碍是神经退行性疾病如PD、PDD及AD等的一类常见症状[7]。嗅觉障碍可能是由于嗅觉传导通路内神经递质的表达异常及代谢异常所导致，这些递质包括乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺以及5-羟色胺等。据报道，PDD患者乙酰胆碱能细胞功能比AD患者遭受更大程度的损害，胆碱酯酶抑制剂在PDD治疗认知功能障碍方面具有一定的疗效[8]。研究发现，去甲肾上腺素是大脑认知功能、嗅觉、听觉等感觉形成的重要神经递质之一，嗅觉障碍的PD患者去甲肾上腺素能受体活性普遍降低[9]。PDD患者嗅球区以球旁细胞为主的多巴胺过度表达及活性增加，这或许是抗帕金森药物左旋多巴对嗅觉障碍无改善的原因。Jovanovic等[10]通过PET研究证实边缘系统内5-羟色胺浓度升高可能与嗅觉识别能力降低有关，而PDD患者皮质及边缘系统的病理改变与PDD患者认知功能障碍密切相关已被学界认可。有待进一步研究证实。

3 PDD患者嗅觉障碍的概述

3.1 PDD患者嗅觉障碍 PDD患者嗅觉障碍的机制目前尚不明确，1975年Ansari和Johnson首次报道了PD患者嗅觉功能障碍[11]，如今嗅觉障碍被认为是PD早期主要的非运动症状。嗅觉信息处理是一个复杂的多步骤过程，有研究发现PD患者嗅觉传导通路内存在路易体、神经元纤维缠结、局部神经炎等病理改变[12]。Break等[13]提出PD病理分期假说共分6 期:1期嗅球及前部嗅神经核的变性，临床表现嗅觉障碍；2期低位脑干包括舌咽神经及迷走神经运动核、网状结构、中缝核、巨细胞网状核及蓝斑-蓝斑下核复合体和延髓的核团的退行性病变，与自主神经功能障碍有关；中缝核、蓝斑等变性出现睡眠障碍；3期和4期黑质、中脑深部核团及前部脑叶受累，出现PD的运动症状；5期和6期边缘系统以及新皮质出现路易小体，此期可出现抑郁、幻觉、认知障碍等神经精神症状[14]。目前，已有研究表明重度嗅觉障碍是PDD患者的前驱症状。Goldman等[15]应用MRI发现与无痴呆帕金森病患者相比，帕金森病伴痴呆患者内嗅皮质（entorhinal cortex）萎缩明显，而海马萎缩在无痴呆帕金森病患者及帕金森病伴痴呆患者间并无显著差异，故认为嗅皮质萎缩是帕金森病认知障碍潜在的标记物，尤其对伴有记忆障碍的患者更有预测价值。临床研究[16]指出患有重度嗅觉障碍的PD患者更容易出现记忆障碍及视空间障碍等认知功能障碍。由于临床PDD患者脑中显示多区域神经病理病变，实验证实嗅球活检可能有助于根据患者病症的严重程度进行针对性地用药[17]。Wu等[18]发现，PD早期阶段嗅觉功能减低与右侧梨状叶灰质体积减少存在相关性；PD晚期嗅觉功能减低与右侧杏仁核体积减少存在相关性，而MRI研究发现杏仁核萎缩与帕金森病伴痴呆也相关。

3.2 嗅觉功能检测对PDD的意义 PDD发病后的平均寿命约为3年，往往在痴呆发病的后期才开始治疗性的干预。研究表明:（1）嗅觉障碍存在于PDD患者中，且独立于运动症状出现，而与认知障碍相关；（2）PDD嗅觉障碍的发病机制目前尚未明确；（3）重度嗅觉减退与PDD患者颅内特定的脑代谢下降模式相关；（4）目前嗅觉检测无统一的标准，只能作为一种辅助检测手段；（5）嗅觉检测是一项简单、省时、无创伤、耗费低的检测方法，将嗅觉检测用来定量评价PDD的发生、发展具有十分重要的意义[19]。

4 嗅觉检测方法

有多种方法可用于诊断嗅觉障碍，包括精神物理学检查、电生理学检查、心理生理测试和神经成像检测。目前应用较多的评定神经系统变性疾病气味识别和气味辨别功能的方法是宾夕法尼亚大学气味识别试验（the university ofpennsylvania smell identification test，UPSIT）[20]。这种评定方法分别检测40种固体气味，总分＞33分（能识别33种以上气味）为嗅觉功能正常，26～33分为轻度嗅觉障碍，19～25分为中度嗅觉障碍，≥18分为重度嗅觉障碍。还可以通过测定受到嗅觉刺激后触发的嗅觉相关电位（OERP）来反应嗅觉通路各位点的依次激活，PD患者对嗅觉刺激的应答延迟。心理生理测试主要记录人体对嗅觉的心理生理反应，包括心率、呼吸和血压等。嗅探测试（sniff magnitudetest）将测试者在闻到刺激味道时气体吸入量的减少进行量化，正常人在闻到刺激性气味时嗅探立即结束记录，而在一个嗅觉丧失或嗅觉减退患者接受测试时嗅探会持续记录[6]。该测试可检测到嗅觉反射的相关反应而最大限度地减少了其他嗅觉测试的认知需求，可作为来评估PDD患者嗅觉功能障碍的一个潜在的临床工具。功能成像研究已证实PDD患者脑内各个区域包括内侧前额叶皮质、背外侧前额叶皮质及内侧枕叶皮质均出现不同程度的萎缩及代谢降低，而伴有严重嗅觉减退的PDD患者存在更广泛的枕叶部代谢减退。功能成像方法还可以用于检测PDD患者脑内神经递质的减少，筛选出现嗅觉减退的高危人群[19]。

5 展望

综上所述，PDD是PD患者最易发生的非运动症状，嗅觉功能相关脑区与认知功能障碍关系密切，重度嗅觉障碍作为PDD的一个前驱症状，可用作生物标志物介入PDD的预测与辅助诊断。多种方法均可检测PDD患者嗅觉功能，以UPSIT评分法使用最为广泛，但这些方法仍存在一定的局限性，PDD嗅觉障碍的发病机制也尚不清楚，因此全面研发PDD的生物标识物及现阶段提倡的疾病的修饰治疗将显著提高遭受认知功能障碍的PDD患者的预后。

［1］Xu J，Gong DD，Man CF，et al.Parkinson's disease and risk of mortalitv:meta-analvsis and svstematic review［J］.Acta Neurol Scand，2014，129（2）:71-79.

［2］Goldmann Cross R，Siderowf A，Hurtig HI.Cognitive impairment in Parkinson's disease and dementa with lewv bodies: a spectrum of disease［J］.Neurosignals，2008，16（1）:23-34.

［3］Emre M，Aarsland D，Brown R，et al.Clinical diagnostic criteria fordementia associated with Parkinson’s disease［J］. Mov Disord，2007，22（12）:1689-1707.

［4］Berardelli A，Wenning GK，Antonini A，et al.EFNS/MDSES/ENS［corrected］recommendations for the diagnosis of Parkinson's disease［J］.Eur J Neurol，2013，20（1）:16-34.

［5］石姣姣，梁珍，左萍萍，等.嗅觉障碍与早期神经退行性疾病的研究进展［J］.中国康复理论与实践，2014，（4）:327-330.

［6］Doty RL.Olfaction in Parkinson’s disease and related disorders［J］.Neurobiol Dis，2012，46（3）:527-552.

［7］Barresi M，Ciurleo R，Giacoppo S，et al.Evaluation of olfactory dysfunction in neurodegenerative diseases［J］.Neurol Sci，2012，323（1-2）:16-24.

［8］Rolinski M，Fox C，Maidment I，et al.Cholinesterase inhibitors for dementia with Lewy bodies，Parkinson’s disease dementia and cognitive impairment in Parkinson’s disease［J］. Cochrane Database Syst Rev，2012，14（3）:1-34.

［9］Sara SJ.The locus coeruleus and noradrenergic modulation of cognition［J］.Nat Rev Neurosci，2009，10（3）:211-223.

［10］Jovanovic H，Perski A，Berglund H，et al.Chronic stress is linked to 5-HT receptor changes and functional disintegration of the limbic networks［J］.Neuroimage，2011，55 （3）:1178-1188.

［11］Ansari KA，Johnson A.Olfactory function in patients with Parkinson’s disease［J］.Chronic Dis，1975，28（9）:493-497.

［12］Silveira-Moriyama L，Holton JL，Kingsbury A，et al.Regional differences in the severity of Lewy body pathology across the olfactory cortex［J］.Neurosci Lett，2009，453（2）: 77-80.

［13］Break H，Del Tredici K，Rüb U，et al.Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson’s disease［J］.Neurobiol Aging 2003，24（2）:197-211.

［14］Goedert M，Spillantini MG，Del Tredici K，et al.100 years of Lewy pathology［J］.Nat Rev Neurol，2013，9（1）:13-24.

［15］Goldman JG，Stebbins GT，Bernard B，et al.Entorhinal cortex atrophy differentiates Parkinson's disease patients with and without dementia［J］.Mov Disord，2012，27（6）:727-734.

［16］Parekh V.Parkinson disease:Sniffing out dementia［J］.Nat Rev Neuro，2011，7（7）:358.

［17］Attems J，Jellinger K.Neuropathological correlates ofcerebral multimorbidity［J］.Current Alzheimer Res，2013，10 （6）:569-577.

［18］Wu X，Yu C，Fan F，et al.Correlation between progressive changes in piriform cortex and olfactory performance in early Parkinson's disease［J］.Eur Nuerol，2011，66（2）:98-105.

［19］Baba T，Takeda A，Kikuchi A，et al.Association of olfactory dysfunction and brain.Metabolism in Parkinson’s disease ［J］.MovDisord，2011，26（4）:621-628.

［20］Moriizumi T，Tsukatani T，Sakashita H，et al.Olfactory disturbance induced by deafferentation of serotonergic fibers in the olfactory bulb［J］.Neuroscience，1994，61（4）:733-738.

（收稿:2015-10-12 修回:2016-01-14）

浙江中医药大学第一临床医学院（杭州 311800）

张丽萍，Tel:13958060355