急性胰腺炎细菌易位的机制及防治

牛晓蕾　冯志杰　岳鑫彦



急性胰腺炎细菌易位的机制及防治

牛晓蕾冯志杰岳鑫彦

急性胰腺炎(AP)是常见的急腹症，重症急性胰腺炎(SAP)死亡率高达30%[1]，其高死亡率主要和并发感染有关。感染是AP发生、发展及转归中一个重要的中心环节，可由轻症发展至重症, 甚至导致多脏器功能衰竭。肠道的细菌易位被认为是AP并发感染的主要原因，现就AP时肠道细菌易位机制及防治研究做一综述。

一、细菌易位的机制

细菌易位包括3个重要病理生理学机制：肠黏膜屏障功能障碍，小肠运动失调或小肠细菌过生长(small intestinal bacterial overgrowth, SIBO)和免疫系统紊乱[2]。

1．肠黏膜屏障功能障碍：正常的肠黏膜屏障发挥着抵御细菌、毒素等有害物质入侵的作用，包括机械屏障、生物屏障、化学屏障和免疫屏障。AP大鼠的肠黏膜可见黏膜细胞损伤，微绒毛萎缩和细胞间连接中断[3]。Merilainen等[4]的研究发现，坏死性胰腺炎猪空肠的紧密连接蛋白-4、紧密连接蛋白-7减少，结肠的紧密连接蛋白-3减少，而紧密连接结构和功能的缺陷可引起肠渗透性的增加。Tian等[5]的实验发现，在急性坏死性胰腺炎(ANP)大鼠的回肠末端存在miR-155的过度表达，它通过下调RhoA的表达抑制细胞紧密连接蛋白组成成分ZO-1和钙粘蛋白E的合成，进而破坏肠上皮屏障功能。

在SAP，小肠是一个远隔的受损器官，由于血管渗漏，大量的液体丢失在“第三间隙”，血容量不足，内脏血管收缩，与之相关的微循环的障碍及最终的缺血再灌注损伤都可能导致肠道屏障功能障碍甚至衰竭[6]。Tian等[7]的研究表明，SAP时TNF-α等炎症因子瀑布般的释放导致肠黏膜的缺血再灌注损伤，进而造成严重的氧化应激、细胞凋亡蛋白酶-3通路的激活以及肠黏膜细胞的严重凋亡。Yasuda等[8]的结果显示，SAP时细胞凋亡蛋白酶的激活加速了肠道上皮细胞的凋亡，使肠黏膜机械屏障破坏，导致肠道渗透性的增加，接着内毒素易位。

2．小肠运动失调或小肠细菌过生长：Fritz等[9]在小鼠行终端回肠造口术，选择性地进行小肠或结肠的净化，在净化3 d后诱发ANP，24 h后通过对肠黏膜、肠系膜淋巴结和胰腺培养，并利用一个半定量评分系统来评估细菌易位的情况，发现在没有选择性消化道净化时，所有的实验对象都有胰腺感染，平均2.67分，选择性结肠净化后减少了胰腺感染，评分降至1.67分，选择性小肠净化后更明显减少了感染，评分降为1.0分(P<0.05)，表明来自小肠的细菌易位较结肠更频繁，因此，在坏死胰腺感染过程中，小肠似乎是肠内细菌的主要来源。

Besselink等[10]指出，SAP患者小肠自身的运动性被打乱可导致细菌的过度生长。Leveau等[11]在AP大鼠十二指肠内注入Na2(51)CrCO4标记的Kreb磷酸盐缓冲溶液，发现在诱导AP 3 h后小肠传输时间延长，大部分放射性溶液滞留在十二指肠和空肠，诱导AP 12 h后结肠和小肠末端有大肠杆菌的过生长，同时细菌易位到肠系膜的淋巴结明显增加，表明AP时肠道传输时间的延长是一个早期事件，SIBO和细菌易位在其之后发生。

AP时以消化间期运动为特征的肠道的移动性运动复合波(migrating myoelectric complexes, MMC)受到抑制，使肠道的菌群不再仅仅局限于远端肠道，从而导致SIBO[12]。Van Felius等[13]的实验结果显示，ANP组肠道的MMC循环时间较轻症急性胰腺炎组和健康对照组明显延长，十二指肠内的细菌数量也明显增加，以肠杆菌科为主。十二指肠革兰阴性菌和厌氧菌的数量与肠道的MMC循环时间之间呈正相关，肠道的MMC循环时间与移位至胰腺的细菌数量呈正相关，胰腺炎的严重程度与十二指肠细菌过生长之间也存在正相关。AP的严重程度、MMC的紊乱和SIBO的相关，也说明了近端小肠在胰腺坏死感染中发挥着重要的病理生理学作用。van Minnen等[14]的研究显示十二指肠细菌过生长和胰腺的感染明显相关。其他的关于胰腺炎的研究证实SIBO时肠道共生菌的易位可能与胰腺脓肿的形成有关[15]。

3．免疫系统紊乱：Shen等[16]通过监测SAP患者血浆促炎因子、抗炎因子、内毒素的动态变化，发现免疫调节异常可能在SAP患者并发感染和器官功能障碍的过程中起重要作用。

Qiao等[17]的研究发现在AP制模后24、48、72 h，门静脉的血浆内毒素水平明显增加，肠黏膜固有层CD3+和CD4+的T淋巴细胞亚群百分比明显减少，盲肠分泌物中的CD4+/CD8+比率及sIgA浓度下降，表明在AP病程发展过程中有肠道的免疫抑制，肠道细菌和内毒素易位可能是重要的原因之一。Ueda等[18]检测101例AP患者血清，发现血清IgG 和IgM以及激活的淋巴细胞杀伤细胞、自然杀伤细胞(NK细胞)的数量均低于正常值，CD4+、CD8+和CD20+T淋巴细胞的数量也明显低于正常范围，有感染患者的CD4+和 CD8+T淋巴细胞减少得更明显。Beger等[19]指出SAP患者持续的免疫抑制会引起继发感染和多器官损伤。

Sawa等[20]报道，Toll样受体2和Toll样受体4在诱发ANP后2 h和6 h增加，在12、18 h减少；在小鼠肠绒毛的顶端和隐窝检测其免疫反应性，在诱发ANP后6 h升高，12 h降低，激活的NF-κB在诱发ANP后6 h增加，18 h减少。内毒素、细菌易位在诱发ANP后18 h发生，这进一步显示在SAP的早期，肠道的免疫应答增强，而晚期抑制，Toll样受体可能与内毒素、细菌易位的机制有关。

二、细菌易位的防治

针对AP时细菌易位的机制采取相应的预防措施，可以减少细菌易位的发生，减少感染等并发症，在AP的治疗中有着重要的意义。

1．早期适当的液体复苏：早期适当的液体复苏对于AP患者是很关键的，一方面可以改善AP患者由于血管渗漏、大量液体丢失在第三间隙而引起的低血压状态，改善肠道的血液供应，减轻肠道的缺血再灌注损伤，保护肠道的屏障功能，减少细菌易位的发生，另一方面也可以改善胰腺的微循环，减少胰腺坏死的发生，降低SIRS和MODS等并发症的发生率。Zhao等[21]为了探究不同的液体复苏方式对AP患者微循环、炎症反应、肠黏膜屏障以及临床结果的影响，将120例SAP患者分为生理盐水组(NS组)、生理盐水联合羟乙基淀粉组(SH组)、生理盐水联合羟乙基淀粉和谷氨酸盐组(SHG组)，发现与NS组相比，SH组和SHG组肾功能不全、ARDS、MODS以及ACS的发生率明显降低，呼吸系统和腹部的感染率也明显降低；血氧饱和度以及胃黏膜的pH值较NS组增长更快，腹内压则明显低于NS组；在各时间点的血清TNF-α、IL-8、C反应蛋白的水平明显低于NS组，SH组的尿乳果糖/甘露醇比以及血清内毒素水平明显低于NS组，而SHG则更低。实验结果表明生理盐水联合羟乙基淀粉和谷氨酸盐的液体复苏对SAP患者更有效，主要是通过减轻炎症反应，保护肠黏膜屏障来发挥作用。

综上所述，笔者认为，引导学生认真阅读，进行积极的思维活动，学习作者善于从大量平凡的、细小的材料中去选取典型材料、揭示事物本质、表现深刻主题的手法，吸收“例文”的营养，对照比较自己的作文，能不断提高严选精选材料的本领，以及不蔓不枝，突出中心的能力；由于不断地欣赏领悟，还可潜移默化地陶冶学生的性情，使之逐步走向一种新的精神境界。同时，由于所学的知识是学生亲自参与思考、讨论才得到的，因此印象特别深刻，常常经久不忘，遇到应用的情境，也能较灵活地转换、迁移。

2．肠内营养：AP早期进行肠内营养有利于保持肠道屏障的完整性，保护机体的免疫功能，减少细菌易位的发生，是减少SAP并发症的一个关键因素。

许春芳等[22]比较行肠内营养、肠外营养的SAP患者不同治疗时间的血浆内毒素、二胺氧化酶水平及尿中乳果糖/甘露醇的比率，发现肠内营养患者在各个时间点的血浆内毒素、二胺氧化酶水平及尿中乳果糖/甘露醇的比率均低于肠外营养患者，表明肠内营养较肠外营养在改善肠道屏障功能方面有更好的效果。Qin等[23]根据营养支持方式的不同将AP患者分为肠外营养组和肠内免疫营养组，并对两组患者入院时及治疗后7 d的APACHEⅡ、Balthazar CT评分、C-反应蛋白、肠道的渗透率等指标进行比较，发现治疗后7 d肠内免疫营养组患者的肠道渗透率较肠外营养组明显减低，临床疗效更好，表明肠内免疫营养可以减轻疾病的严重程度、改善肠道的渗透性和临床症状。

Sun等[24]根据进行肠内营养的时间将SAP患者分为早期肠内营养组和延迟肠内营养组，并分别记录两组患者的免疫指标(如CD4+T淋巴细胞的比例，CD4+/CD8+比率，免疫球蛋白G等)、C-反应蛋白、临床表现等的变化，发现早期肠内营养可以调节SAP患者早期过度激活的免疫反应，减少之后的免疫抑制的发生，并能改善临床预后。在猪的ANP模型中，与肠外营养组相比，肠内免疫营养组肠道的渗透性、血浆内毒素浓度、细菌易位的发生率及程度明显减少，增加了回肠黏膜的厚度，绒毛的长度，隐窝的深度，以及正常小肠绒毛的百分率；两组CD3+、CD4+的淋巴细胞亚群，CD4+、CD8+淋巴细胞亚群和血清IgA和 IgG都有显著的差异，进一步表明肠内免疫营养保护了肠道屏障功能和免疫功能[25]。

一个荟萃分析显示进行肠内营养的SAP患者其死亡率、感染发生率、器官衰竭发生率、外科干预的比率明显低于肠外营养患者[26]。

3．促进肠道动力的恢复：AP患者都存在着不同程度的肠道动力障碍。早期促进肠道动力的恢复可以减少细菌的过度繁殖，从而减少细菌易位及内毒素入血，降低AP患者的感染率，减少并发症的发生。早期肠内营养可以促进肠道动力的恢复，另外，一些中药在改善肠道动力方面也都有一定的疗效。李永红等[27]的实验表明在ANP大鼠，大黄能加快肠道传输，抑制肠道NF-κB的活性，降低肠道TNF-α及IL-1β的水平，减轻肠道的病理改变。Zhao等[28]的实验研究显示，SAP患者应用大承气汤灌肠缩短了麻痹性肠梗阻的时间，降低了SAP患者的感染率。对AP大鼠应用大承气汤可降低血清促炎因子水平，降低肠道病理评分，大鼠肠道组织或血清血管活性肠肽水平及肠道动力指标也明显改善，表明大承气汤对于SAP患者和AP大鼠的肠道动力异常有较好的治疗作用。

4．抗生素治疗：对于SAP患者，高度怀疑胰腺坏死感染以及感染的并发症或败血症并有实验室或影像学的证据时推荐使用抗生素，但应用抗生素预防坏死胰腺继发感染仍有争议[29-30]。

Ukai等[31]通过PubMed、CINAHL和日本医学中央杂志3个索引做了一项关于ANP预防性应用抗生素随机对照试验的系统回顾，包括在AP症状出现72 h内或入院48 h内应用抗生素的397例患者，结果显示，预防性应用抗生素组和对照组的死亡率分别是7.4%、14.4%(OR=0.48; 95%CI0.25～0.94)；此外，早期预防性应用抗生素可减少坏死胰腺的感染发生率(16.3%比25.1%;OR=0.55; 95%CI0.33～0.92)。Cardoso等[32]对2009至2010年间葡萄牙一所医院的299例AP患者进行了单中心回顾性队列研究，应用Logistic回归探讨AP患者临床表现与预防性应用抗生素之间的相关性。结果显示，入院48 h的C-反应蛋白升高(≥150 mg/L)与预防性应用抗生素有更显著的关联性(OR=12.2)。这些结果对SAP患者预防性应用抗生素有一定的参考价值。

然而，另有荟萃分析提示早期预防性应用抗生素并没有降低感染率和死亡率[33-34]。所以，对于AP患者是否使用抗生素，何时使用，仍需要进一步的研究和探讨。

5．益生菌治疗：适量的益生菌摄入可以帮助改善胃肠道屏障功能，进行免疫调节，并通过诱导宿主细胞的抗菌多肽、释放益生菌的抗菌要素以及竞争上皮细胞附着来调节肠道菌群[35]。

Romond等[36]的研究表明，当双歧杆菌以高浓度在结肠定居时可以减少细菌易位到肝脏、血和肺，而脆弱拟杆菌倾向于细菌易位，定居在末端回肠的梭状芽孢杆菌也倾向于易位到肺，因此要管理肠道细菌以减少细菌易位需集中于选择性地发展双歧杆菌，避免潜在的不利细菌如脆弱拟杆菌群和梭状芽孢杆菌的增长。van Minnen等[37]给予AP大鼠益生菌(包含4种乳酸杆菌亚型和2种双岐杆菌亚型)治疗，发现益生菌减少了AP组内十二指肠潜在病原体的过度生长，减少了易位至胰腺的细菌，改善了健康评分并降低了晚期的病死率，表明益生菌治疗可能通过调节肠道菌群减少了AP病程中易位的细菌。

实验性的AP大鼠模型中，预防性的益生菌治疗已显示出积极的效果，但其作用机制尚不明确。Gerritsen等[38]给予健康大鼠和胰腺炎大鼠预防性多种益生菌混合剂治疗7 d，通过PCR来鉴别肠道内细菌种类。结果发现AP大鼠一种回肠共生菌，其数量较健康大鼠组、安慰剂治疗组有明显增加，回肠共生菌的数量与十二指肠细菌过生长的程度呈负相关，与细菌易位到肠系膜淋巴结、肝、脾、胰腺的数量也呈负相关，表明益生菌的治疗可能刺激了这种回肠共生菌的增长，而其又与减少十二指肠细菌过度生长，减少细菌易位至远隔器官，改善胰腺病理损伤和减少血浆促炎细胞因子的水平有关。

Rychter等[39]通过注射蛙皮素建立鼠的AP模型，根据益生菌的使用时间分为预处理组(造模前2 d即开始给予益生菌治疗)和治疗组(造模后开始给予益生菌治疗)，并分别将造模后11、72 h作为AP早期和AP晚期，测量两组在不同时间点的肠上皮电阻和荧光素钠的渗透性来评估肠道的屏障功能，结果发现益生菌在AP晚期预处理能改善肠道屏障功能障碍，而治疗组没有达到这种效果，进一步提示益生菌的有效性可能与使用的时期及使用时间的长短有关。

然而有些研究出现了相反的结果。在一项关于SAP患者预防性应用益生菌治疗的多中心随机双盲对照试验中，共纳入296例SAP患者，益生菌治疗组予以含4种乳酸杆菌属和2种双岐杆菌属的混合益生菌(每种菌的含量为1010)，通过鼻空肠营养管给予，每天2次，治疗28 d后观察两组患者的感染率和死亡率，发现益生菌治疗组的感染率和死亡率均高于安慰剂组，益生菌组内有9人发生肠缺血，而安慰剂组没有发生。研究者分析这一实验结果的出现可能与大量菌群的注入导致胃肠胀气、肠腔内压力增大，促进肠缺血的发生有关[40]。另一个关于141例SAP患者应用益生菌预防性治疗的随机对照、多中心试验研究显示，益生菌治疗可减少细菌易位，但对伴有器官衰竭的患者，益生菌治疗可能加重肠上皮细胞损伤和增加细菌易位[41]。

6．其他：有报道[42]，英夫利昔(infliximab)能明显降低AP大鼠胰腺病理评分和血清淀粉酶活性，也减轻了肺泡的水肿和急性呼吸宭迫综合征。Aydin等[43]研究发现，英夫利昔干预组能显著减轻ANP大鼠胰腺病理损伤，明显减少了细菌易位至肠系膜淋巴结、胰腺、腹膜的发生率，其机制可能与减轻TNF对肠黏膜屏障与胰腺组织的损伤有关。Nakajima等[44]的实验研究表明，血管内皮生长因子(VEGF)可能通过促进肠黏膜微血管再建，抑制肠黏膜上皮细胞凋亡，改善肠道屏障功能，从而减少细菌易位。Sun等[45]的研究发现，褪黑素能在一定程度上阻止肠道屏障功能障碍的发生，减少细菌易位，从而减少胰腺感染，降低早期死亡率。

总之，细菌易位是AP感染的主要原因，AP时细菌易位的机制可能包括肠黏膜屏障功能障碍、小肠运动失调/小肠细菌过生长和免疫系统紊乱等。进行有效的液体复苏、肠内营养、促进肠道动力恢复、抗生素以及益生菌使用等处理措施，对防止细菌易位，减少感染具有重要的作用，但需要在临床上做进一步的多中心、双盲随机对照研究。

[1]Warshaw AL.Improving the treatment of necrotizing pancreatitis-a step up[J]. N Engl J Med, 2010, 362(16):1535-1537.DOI: 10.1056/NEJMe1001835.

[2]van Santvoort HC, Besselink MG, van Minnen LP, et al. Potential role for probiotics in the prevention of infectious complications during acute pancreatitis[J]. Ned Tijdschr Geneeskd, 2006, 150(10):535-540.

[3]Liu ZH, Peng JS, Li CJ, et al. A simple taurocholate-induced model of severe acute pancreatitis in rats[J]. World J Gastroenterol, 2009, 15(45):5732-5739.DOI：10.3748/wjg.15.5732.

[4]Merilainen S, Makela J, Koivukangas V, et al. Intestinal bacterial translocation and tight junction structure in acute porcine pancreatitis[J]. Hepatogastroenterology, 2012, 59(114):599-606.DOI: 10.5754/hge11157.

[5]Tian R, Wang RL, Xie H, et al. Overexpressed miRNA-155 dysregulates intestinal epithelial apical junctional complex in severe acute pancreatitis[J]. World J Gastroenterol, 2013,19(45):8282- 8291.DOI: 10.3748/wjg.v19.i45.8282.

[6]Capurso G, Zerboni G, Signoretti M, et al. Role of the gut barrier in acute pancreatitis[J]. J Clin Gastroenterol, 2012, 46 Suppl:S46-S51.DOI: 10.1097/MCG.0b013e3182652096.

[7]Tian R, Tan JT, Wang RL, et al. The role of intestinal mucosa oxidative stress in gut barrier dysfunction of severe acute pancreatitis[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2013, 17(3):349-355.

[8]Yasuda T, Takeyama Y, Ueda T, et al. Protective effect of caspase inhibitor on intestinal integrity in experimental severe acute pancreatitis[J]. Surg Res, 2007, 138(2):300-307.DOI: 10.1016/j.jss.

[9]Fritz S, Hackert T, Hartwig W, et al. Bacterial translocation and infected pancreatic necrosis in acute necrotizing pancreatitis derives from small bowel rather than from colon[J]. Am Surg, 2010, 200(1):111-117.DOI: 10.1016/j.amjsurg.2009.08.019.

[10]Besselink MG, Timmerman HM, van Minnen LP, et al. Prevention of infectious complications in surgical patients: potential role of probiotics[J]. Dig Surg, 2005, 22(4):234-244.DOI: 10.1159/000088053.

[11]Leveau P, Wang X, Soltesz V, et al. Alterations in intestinal motility and microflora in experimental acute pancreatitis[J]. Int J Pancreatol, 1996, 20(2):119-125.DOI：10.1007/BF02825510.

[12]Othman M, Agüero R, Lin HC. Alterations in intestinal microbial flora and human disease[J]. Curr Opin Gastroenterol, 2008, 24(1):11-16.DOI:10.1097/MOG.0b013e3282f2b0d7.

[13]Van Felius ID, Akkermans LM, Bosscha K, et al. Interdigestive small bowel motility and duodenal bacterial overgrowth in experimental acute pancreatitis[J]. Neurogastroenterol Motil, 2003, 15(3):267-276.DOI:10.1046/j.1365-2982.2003.00410.x.

[14]van Minnen LP, Nieuwenhuijs VB, de Bruijn MT, et al. Effects of subtotal colectomy on bacterial translocation during experimental acute pancreatitis[J]. Pancreas, 2006, 32(1):110-114.DOI:10.1097/01.mpa.0000191650.24796.89.

[15]Mifkovic A, Pindak D, Daniel I, et al. Septic complications of acute pancreatitis[J]. Bratisl Lek Listy, 2006, 107(8):296-313.

[16]Shen Y, Cui N, Miao B, et al. Immune dysregulation in patients with severe acute pancreatitis[J]. Inflammation, 2011, 34(1):36-42.DOI: 10.1007/s10753-010-9205-4.

[17]Qiao SF, Lu TJ, Sun JB, et al. Alterations of intestinal Immune function and regulatory effects of L-arginine in experimental severe acute pancreatitis rats[J]. World Gastroenterol, 2005, 11(39):6216-6218.DOI:10.3748/wjg.v11.i39.6216.

[18]Ueda T, Takeyama Y, Yasuda T, et al. Immunosuppression in patients with severe acute pancreatitis[J]. Gastroenterol, 2006, 41(8):779-784.DOI:10.1007/s00535-006-1852-8.

[19]Beger HG, Rau BM. Severe acute pancreatitis: Clinical course and management[J]. World J Gastroenterol, 2007, 13(38):5043-5051.DOI:10.3748/wjg.v13.i38.5043.

[20]Sawa H, Ueda T, Takeyama Y, et al. Expression of toll-like receptor 2 and 4 in intestinal mucosa in experimental severe acute pancreatitis[J]. Hepatogastroenterology, 2008, 55(88):2247-2251.

[21]Zhao G, Zhang JG, Wu HS, et al. Effects of different resuscitation fluid on severe acute pancreatitis[J]. World J Gastroenterol, 2013,19(13):2044-2052.DOI: 10.3748/wjg.v19.i13.2044.

[22]许春芳，黄晓曦，沈云志，等. 肠内营养与肠外营养对重症急性胰腺炎患者肠屏障功能影响的比较[J]. 中华内科杂志. 2011, 50(5):370-373.DOI：10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2011.05.004.

[23]Qin HL, Zheng JJ, Tong DN, et al. Effect of Lactobacillus plantarum enteral feeding on the gut permeability and septic complications in the patients with acute pancreatitis[J]. Eur J Clin Nutr, 2008, 62(7):923-930.DOI: 10.1038/sj.ejcn.1602792.

[24]Sun JK, Mu XW, Li WQ, et al. Effects of early enteral nutrition on immune function of severe acute pancreatitis patients[J]. World J Gastroenterol, 2013, 19(6):917-922.DOI: 10.3748/wjg.v19.i6.917.

[25]Zou XP, Chen M, Wei W, et al. Effects of enteral immunonutrition on the maintenance of gut barrier function and immune function in pigs with severe acute pancreatitis[J]. J Parenter Enteral Nutr, 2010, 34(5):554-566.DOI: 10.1177/0148607110362691.

[26]Yi F, Ge L, Zhao J, et al. Meta-analysis: total parenteral nutrition versus total enteral nutrition in predicted severe acute pancreatitis[J]. Intern Med, 2012, 51(6):523-530.DOI:10.2169.

[27]李永红，何馥倩，黄宗文，等. 大黄素对急性坏死性胰腺炎大鼠肠道损伤的保护作用[J]. 四川大学学报(医学版),2010,41(6):1012-1015.

[28]Zhao J, Zhong C, He Z, et al. Effect of da-cheng-qi decoction on pancreatitis-associated intestinal dysmotility in patients and in rat models[J]. Evid Based Complement Alternat Med, 2015, 2015:895717.DOI: 10.1155/2015/895717.

[29]Forsmark CE, Baillie J. AGA Institute technical review on acute pancreatitis[J]. Gastroenterology, 2007, 132(5):2022-2044.DOI:10.1053/j.gastro.2007.03.065.

[30]Pezzilli R, Zerbi A, Di Carlo V, et al. Practical guidelines for acute pancreatitis[J]. Pancreatology, 2010, 10(5):523-535.DOI: 10.1159/000314602.

[31]Ukai T, Shikata S, Inoue M, et al. Early prophylactic antibiotics administration for acute necrotizing pancreatitis: a meta-analysis of randomized controlled trials[J]. J Hepatobiliary Pancreat Sci, 2015,22(4):316-321.DOI: 10.1002/jhbp.221.

[32]Cardoso FS, Ricardo L, Gondar P, et al. C-reactive protein may influence decisively the prescription of prophylactic antibiotics in acute pancreatitis: a population-based cohort study[J]. Pancreas, 2015,44(3):404-408.DOI: 10.1097/MPA.0000000000000279.

[33]Villatoro E, Mulla M, Larvin M. Antibiotic therapy for prophylaxis against infection of pancreatic necrosis in acute pancreatitis[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2010, (5):CD002941.DOI: 10.1002/14651858.

[34]Wittau M, Mayer B, Scheele J, et al. Systematic review and meta-analysis of antibiotic prophylaxis in severe acute pancreatitis[J]. Scand J Gastroenterol, 2011, 46(3):261-270.DOI: 10.3109/00365521.2010.531486.

[35]Morrow LE, Gogineni V, Malesker MA. Probiotic, prebiotic, and synbiotic use in critically ill patients[J]. Curr Opin Crit Care, 2012, 18(2):186-191.DOI: 10.1097/MCC.0b013e3283514b17.

[36]Romond MB, Colavizza M, Mullié C, et al. Does the intestinal bifidobacterial colonisation affect bacterial translocation[J]? Anaerobe, 2008, 14(1):43-48.DOI:10.1016.

[37]van Minnen LP, Timmerman HM, Lutgendorff F, et al. Modification of intestinal flora with multispecies probiotics reduces bacterial translocation and improves clinical course in a rat model of acute pancreatitis[J]. Surgery, 2007, 141(4):470-480.DOI:10.1016.

[38]Gerritsen J, Timmerman HM, Fuentes S, et al. Correlation between protection against sepsis by probiotic therapy and stimulation of a novel bacterial phylotype[J]. Appl Environ Microbiol, 2011, 77(21):7749-7756.DOI: 10.1128/AEM.05428-11.

[39]Rychter JW, van Minnen LP, Verheem A, et al. Pretreatment but not treatment with probiotics abolishes mouse intestinal barrier dysfunction in acute pancreatitis[J]. Surgery, 2009, 145(2):157-167.DOI: 10.1016/j.surg.2008.09.011.

[40]McClave SA, Heyland DK, Wischmeyer PE. Comment on: probiotic prophylaxis in predicted severe acute pancreatitis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial[J]. J Parenter Enteral Nutr, 2009, 33(4):444-446.DOI: 10.1177/0148607108331176.

[41]Besselink MG, van Santvoort HC, Renooij W, et al. Intestinal barrier dysfunction in a randomized trial of a specific probiotic composition in acute pancreatitis[J]. Ann Surg, 2009, 250(5):712-719.DOI: 10.1097/SLA.

[42]Pezzilli R, Fantini L, Morselli-Labate AM. New approaches for the treatment of acute pancreatitis[J]. JOP, 2006, 7(1):79-91.

[43]Aydin S, Isik AT, Unal B, et al. Effects of infliximab on bacterial translocation in experimental acute necrotizing pancreatitis[J]. Indian J Med Res, 2012, 135(5):656-661.

[44]Nakajima T, Ueda T, Takeyama Y, et al. Protective effects of vascular endothelial growth factor on intestinal epithelial apoptosis and bacterial translocation in experimental severe acute pancreatitis[J]. Pancreas, 2007, 34(4):410-416.DOI:10.1097/mpa.0b013e3180335c64.

[45]Sun X, Shao Y, Jin Y, et al. Melatonin reduces bacterial translocation by preventing damage to the intestinal mucosa in an experimental severe acute pancreatitisrat model[J]. Exp Ther Med, 2013, 6(6):1343-1349.DOI:10.3892/etm.2013.1338.

(本文编辑：屠振兴)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2016.04.018

050000石家庄，河北医科大学第二医院消化内科

冯志杰，Email: zhijiefeng2005@163.com

2015-08-15)