TGF-β/Smad信号通路与JAK/STAT信号通路及其“串话”在胰腺纤维化中的作用

王亚丽　陈凯　向晓辉　卢美丽　宗林飞　夏时海



TGF-β/Smad信号通路与JAK/STAT信号通路及其“串话”在胰腺纤维化中的作用

王亚丽陈凯向晓辉卢美丽宗林飞夏时海

胰腺纤维化发生的物质基础是细胞外基质(ECM)生成增多和降解相对减少，两者失去动态平衡，造成ECM的沉积[1]。而胰腺星状细胞(PSC)是造成ECM沉积的核心细胞。PSC定位于胰腺小叶间和腺泡区域，生理状态下呈静止状态，受致病因子刺激后可被激活[2]。激活后的PSC具有高度增殖能力，并表达α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)及合成和分泌大量Ⅰ型、Ⅲ型胶原等多种ECM成分，造成胰腺纤维化[3]。在胰腺纤维化发生的过程中，多种细胞因子和信号通路参与其中，与胰腺纤维化的发生和发展密切相关，因此深入研究这些信号通路具有重要意义。近年来TGF-β/Smad信号通路与JAK/STAT信号通路受到了人们的广泛关注，它们都与胰腺纤维化密切相关且二者之间也存在着联系。

一、TGF-β/Smad信号通路与胰腺纤维化的关系

在PSC激活的众多刺激因素中，转化生长因子β(TGF-β)是重要的刺激因子，其通过以下作用激活PSC导致胰腺纤维化：(1)增加PSC合成和分泌ECM；(2)通过抑制PSC分泌蛋白酶及刺激PSC分泌蛋白酶抑制剂而减少ECM降解；(3)上调PSC表达TGF-β及TGF-β受体(TβR)，产生自身放大效应；(4)调节其他细胞因子如血小板衍生因子(PDGF)、白介素(IL)的生成。Smad蛋白家族是TGF-β的胞内信号转导分子，其表达调控对TGF-β的信号转导起关键作用[4-6]。在TGF-β/Smad信号转导通路中，TGF-β1首先与其Ⅱ型受体结合，活化的Ⅱ型受体蛋白激酶使Ⅰ型受体磷酸化，Ⅰ型受体蛋白激酶活化后直接作用于Smad2、Smad3，使两者发生磷酸化、构型改变而活化，活化的Smad2、Smad3与Smad4结合形成异源寡聚复合物，转移进入细胞核内，作为转录因子与靶基因的特异序列相结合，调节靶基因的转录。在致纤维化作用中，进入核内的复合物可以上调Ⅰ型、Ⅲ型胶原基因的转录，促进胶原的合成，发挥组织损伤修复、连接等生理作用[7]。

TGF-β1是目前已知的与纤维化关系最密切的生长因子[8]。TGF-β1可由PSC分泌并且可控制PSC的众多功能，包括PSC的激活、促进PSC的增殖和促进细胞外基质的产生。研究发现，外源性的TGF-β1以剂量依赖的方式增加了PSC的活化[9]。应用TGF-β1中和抗体能抑制PSC的活化和增殖从而减轻胰腺纤维化[10]，证实TGF-β1参与PSC激活与胰腺纤维化的进程。张尤历等[11]研究发现，经TGF-β2刺激PSC 72 h后光镜下观察见细胞体积及胞核变大，伪足发达，脂滴消失，α-SMA、Ⅰ型胶原(Col-Ⅰ)、波形蛋白表达明显增多，而E-钙黏蛋白(E-Cad)表达减少，表明TGF-β2与TGF-β1相似，也可诱导PSC活化，参与胰腺纤维化的发生和发展。TGF-β/Smad 通路起始为TGF-β与受体的结合，TGF-β1的Ⅱ型受体是与TGF-β1结合的重要分子，Yoo等[12]通过研究表明，用雨蛙素重复注射诱导的小鼠纤维化模型，其中TGF-β1Ⅱ型受体负性突变的小鼠与同代的野生型小鼠相比，产生的Ⅰ型胶原、纤连蛋白(FN)和细胞间黏附因子(ICAM-1)等ECM明显降低，胰腺纤维化明显减轻，说明TGF-β1的Ⅱ型受体表达升高也与胰腺纤维化有关。

Smad分子作为TGF-β信号通路的经典下游分子，其在PSC激活、胰腺纤维化进程中起到重要作用。Ohnishi等[13]研究发现TGF-β1激活PSC是通过Smad2传递的信号通路,而抑制PSC的增生则是通过Smad3传递的信号通路，说明Smad2可以增强PSC的表达进而加重纤维化的程度，Smad3则可以减少纤维化的发生。He等[14]选用特异表达Smad7蛋白的转基因小鼠作为对象进行重复雨蛙肽注射诱导胰腺纤维化的形成，发现胰腺组织中Ⅰ型胶原蛋白、FN等生成明显减少，胰腺纤维化的程度减轻，其机制可能是通过上调PSC的Smad7蛋白表达抑制TGF-β通路的转导，从而抑制了PSC的激活。Hou等[15]也发现Smad7可以抑制TGF-β的信号转导。Smad7通过结合TGF-β的受体阻止受体与Smad2、Smad3结合，使Smad2、Smad3无法磷酸化被激活，从而使信号无法继续向下传递。Smad家族的其他成员也与胰腺纤维化的发生、发展相关。Gao等[16]的研究发现，慢性胰腺炎大鼠前4周骨形态发生蛋白-2(BMP2)和Smad1水平连续升高，与胰腺纤维化的发展呈负相关；离体的大鼠源性和人源性PSC实验发现，BMP2可以抑制TGF-β诱导PSC的激活和ECM的形成；敲除Smad1可以反转BMP2的作用，提示BMP2的作用是通过Smad1调控的。Garcia-Carracedo等[17]的研究发现，Smad4蛋白灭活的小鼠胰腺纤维化反应增加，提示Smad4与胰腺纤维化的发生也有关系。陈凯等[18]通过研究也发现氧化苦参碱(OM)通过降低Smad2、3、4的表达，升高Smad7的表达，多方面抑制TGF-β/Smad信号通路的转导，从而抑制PSC细胞的增殖活化。以上研究结果均表明TGF-β/Smad信号转导通路与胰腺纤维化密切相关，并通过复杂的调控网络影响胰腺纤维化的发生和发展。

二、JAK/STAT信号通路与胰腺纤维化的关系

JAK是一类胞质内非受体型可溶性酪氨酸蛋白激酶，目前发现有4个家族成员，分别是JAK1、JAK2、TYK2和JAK3。各种细胞及组织中广泛存在JAK1、JAK2和TYK2，而JAK3仅存在于淋巴及骨髓。STAT是一类能与靶基因调控区DNA结合的胞质蛋白，是JAK的下游底物。受外界信号刺激后，此家族成员可被激活并直接转入细胞核内而引发靶基因转录。目前哺乳动物中发现有7种，分别是STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT Sa、STAT Sb和STAT6，其中，STAT2、STAT4和STAT6 的特异度较高。STAT2仅被IFN-α和IFN-β激活，STAT4被IL-12和IFN-α激活，STAT6被IL-4和IL-13激活。STAT广泛分布于多种类型的细胞及组织，并在多种病理生理机制中发挥重要作用。JAK/STAT通路是其信号转导的重要途径，发挥炎症信号通路转导、细胞损伤修复等多种生物学作用。

JAK/STAT信号通路主要由3部分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK、信号转导和转录激活因子STAT[19]，其中JAK2/STAT3信号转导通路可能参与机体组织器官的纤维化过程。机体多种组织器官如肾脏、肝脏等的纤维病变中已经证实JAK2/STAT3信号转导通路被明显激活,提示该通路可能参与了组织器官纤维化进展[20]，其中一个可能的原因是JAK2/STAT3信号转导通路通过调节多种细胞因子促进血管平滑肌细胞和成纤维细胞增生、迁移，促进组织纤维病理改变[21]。Masamune等[22]的研究发现在PSC中血小板衍生生长因子(PDGF)是PSC有效的促细胞分裂剂，可诱导JAK2、STAT1、STAT3的激活，尤其是STAT3可引起PSC大量增殖进而影响纤维化的发生、发展。Baumert等[23]研究发现干扰素(IFN)可明显抑制PSC的增生，减少α-SMA和胶原蛋白的合成，还能诱导STAT1和STAT3的酪氨酸磷酸化,说明IFN通过JAK/STAT信号转导通路将抑制信号转导到细胞核内，从而减少PSC的活化增殖，减轻纤维化的发生。Rateitschak等[24]通过建立数学模型也发现，抑制IFN-γ可以使STAT1去磷酸化程度降低，PSC活化减少。

在胰腺纤维化中胰腺腺泡细胞的反复炎症修复是慢性胰腺炎的始动因素和纤维化发生、发展的重要原因。Robinson等[25]的研究表明，TNF-α刺激小鼠胰腺腺泡细胞后STAT1和STAT3蛋白升高，IL-1、IL-4、IL-6、IL-10等炎症因子生成明显增多，用酪酪肽(PYY)作用后可以显著降低STAT1和STAT3的生成，从而减轻胰腺炎的损害。Gallmeier等[26]证明IFN-γ可以抑制小鼠胰腺腺泡细胞JAK2和STAT3产生以及TNF-α、IL-1、IL-6和胰酶释放,减轻胰腺炎症反应。以上研究都表明，JAK/STAT信号通路在调控胰腺炎的进展及胰腺纤维化的发生、发展中起到了重要的作用。

为了对抗JAK-STAT通路激活导致的后续病理变化，研究其负调节因子就变得尤为重要。JAK-STAT通路主要的抑制因子为细胞因子信号通路抑制因子(SOCS)、蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)、转录活性抑制蛋白(PIAS)，其中SOCS近年来逐渐受到重视。SOCS家族由8种成分组成，SOCS1～SOCS7和CIS[27]。SOCS1通过SH2结构域直接与受体或JAKs的酪氨酸磷酸化位点结合，抑制JAK激活；SOCS3通过结合细胞内的激活细胞因子受体阻止JAK的募集；另一方面，CIS竞争性地结合与STAT结合的激活受体位点[28]。在消化系统与胰腺纤维化相似的肝纤维化中，Ogata等[29]发现，SOCS3作为一种抗癌基因与STAT3一同调控肝脏的损害、纤维化和TGF-β的表达，SOCS3可以抑制STAT3的激活，降低HSC的活化，对肝脏的纤维化起到负调控作用。

三、TGF-β/Smad通路与JAK/STAT信号通路的“串话”

TGF-β/Smad通路与JAK/STAT信号通路都与胰腺纤维化的发生发展密切相关，且二者之间也存在着交互串话(cross talk)。Ogata等[29]的研究证实，两个潜在的STAT3的DNA 结合位点均位于TGF-β1基因的启动子区域内，而且STAT3激活启动子的活化，直接调控 TGF-β1表达。Yamamoto等[30]的研究也发现STAT3可通过与Smad3的辅助激活因子p300结合发生相互作用，从而影响TGF-β1/Smad3信号通路的转导;而且TGF-β也可增强IL-6诱导的STAT3的激活。有研究表明[31]，TGF-β1刺激后小鼠体内的JAK2迅速升高，其下游因子STAT3也迅速升高，从而激活JAK/STAT信号转导通路。Yu等[32]的研究发现在胰腺中激活JAK2/STAT3通路会使TGF-β1的表达升高，在体内及体外应用过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPAR-γ)配体抑制JAK2/STAT3会减少TGF-β1及α-SMA的表达，进而减轻胰腺的炎症及纤维化的发展。Ju等[31]通过实验证明在胰腺中蛙皮素诱导的NAPDH氧化酶的激活触发了JAK2/ATAT3的激活，引起了STAT3-DNA结合活性增加，而且使TGF-β1的生成增多；而给予NADPH氧化酶的抑制剂DPI后TGF-β1、JAK2及STAT3-DNA结合活性均下降，表明DPI可能影响JAK2/STAT3诱导的TGF-β1的生成。有研究表明[33]，磷酸化的STAT1可以通过抑制NF-κB调控信号的转导，而NF-κB是TGF-β1诱导上皮基质转化(EMT)不可缺少的因子，NF-κB表达减少会减少PSC激活及减轻胰腺的纤维化[34]。另外，Charrier等[35]的研究表明，在激活的PSC中，被TGF-β1处理过的细胞结缔组织生长因子(CTGF)表达量增高，CTGF可以使α-SMA和胶原产生增多，加重纤维化。而Liu等[36]的研究则发现，在肝脏星状细胞(HSC)中激活的STAT3参与了TGF-β1介导的CTGF的表达，由于HSC与PSC的相似性，这些证据也表明在胰腺中TGF-β/Smad通路与JAK/STAT通路之间可能存在着联系。此外，TGF-β/Smad通路与JAK/STAT通路在其他器官中也有相互联系。Wang等[37]在对心肌纤维化的的研究中发现，p-JAK的相对含量与TGF-β1的表达呈正相关，同时也与心肌中胶原纤维含量呈正比。用洛沙坦处理过的小鼠p-JAK和p-STAT3的含量减少，同时TGF-β1的表达下调，胶原纤维生成减少，心肌纤维化程度减弱，心功能明显提高。Chen等[38]的实验证明，在体内抑制JAK/STAT信号通路可以改善肾脏的纤维化，应用AICAR激活剂(AMPK)后经TGF-β1刺激的NRK-49F细胞中的磷酸化STAT3水平降低，AICAR对TGF-β1诱导的成纤维细胞转化成肌成纤维细胞的抑制作用部分是通过抑制STAT3介导的。Xu等[39]通过构建二乙基亚硝胺(DEN)诱导的小鼠肝纤维化的模型发现STAT3在TGF-β1激活和肝星形细胞抗凋亡作用中的协同作用，证实了STAT3通过上调TGF-β1和促进纤维化分子的表达加重肝脏纤维化。

综上所述，TGF-β/Smad信号转导通路与JAK/STAT信号转导通路之间存在交互串话，有着广泛的多元化生物学联系。

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(本文编辑：吕芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2016.04.020

国家自然科学基金(81173393)；天津市应用基础及前沿技术计划重点项目(12JCZDJC25500)；武警后勤学院附属医院基金面上项目(FYM201522)；西青医院院级课题基金面上项目(XQLX201406)

300162天津，武警后勤学院附属医院消化二科

夏时海，Email: xshhcx@sina.com

2015-06-26)