PDCD4与乳腺癌关系的研究进展

胡鑫韦薇综述刘剑仑审校

作者单位：530021南宁1广西医科大学附属肿瘤医院乳腺外科；2广西医科大学研究生学院

综述

PDCD4与乳腺癌关系的研究进展

胡鑫1，2韦薇1综述刘剑仑1审校

作者单位：530021南宁1广西医科大学附属肿瘤医院乳腺外科；2广西医科大学研究生学院

程序性细胞死亡因子4（programmed cell death 4，PDCD 4）是近年来新发现的与细胞凋亡有关的肿瘤抑制基因，研究发现多种恶性肿瘤组织中PDCD4的表达呈下调或缺失，与乳腺癌的发生、发展及预后密切相关，在乳腺癌的诊断和治疗中具有重要作用，本文就PDCD4与乳腺癌关系的研究现状进行综述。

PDCD4；乳腺肿瘤；抑癌基因；细胞凋亡；诊断；治疗

乳腺癌是危害女性健康最常见的恶性肿瘤之一。据报道全世界每年新发病例约120万人，死亡约50万人［1］。尽管乳腺癌的检查体系和各种综合治疗手段日益完善，但仍然有部分患者因复发和转移死亡。因此，充分了解乳腺癌发生发展的分子机制，寻找新的分子治疗靶点，对进一步改善乳腺癌患者的预后具有重要意义。程序性细胞死亡因子4（programmed cell death 4，PDCD4）是近年来新发现的与细胞凋亡有关的肿瘤抑制基因，已有研究发现在多种恶性肿瘤组织及细胞中PDCD4的表达呈下调或缺失［2，3］，其主要通过抑制基因转录和蛋白翻译过程抑制肿瘤细胞生长。本文就PDCD4与乳腺癌关系的研究进展进行综述。

1　PDCD4的生物学特点

PDCD4是1995年Shibahara等［4］在小鼠实验过程中发现，并证实该基因与细胞凋亡有关。人类PDCD4基因位于10q24，cDNA全长约3.5kb，编码区长度约为1.4kb。PDCD4编码蛋白由469个氨基酸构成，有两个重要的α-螺旋结构区位于其氨基末端，PDCD4通过该功能域与真核细胞翻译起始因子eIF4A相结合，抑制核糖体复合物的形成和蛋白质的合成，进而诱导细胞凋亡。核定位信号（nuclear localization signals，NLS）以及核输出信号（nuclear export signals，NES）分别位于PDCD4氨基与羧基末端，通过这两种信号PDCD4蛋白在细胞核内合成，然后再转运至细胞质。另外，PDCD4还有多个蛋白激酶的磷酸化位点与其活化有关。在大多数正常组织细胞中，PDCD4蛋白主要在细胞核中表达，当细胞的生存环境发生改变时，例如营养条件下降或细胞发生恶性增殖时，PDCD4蛋白可通过NES转移到细胞质中［5］。

Onishi等［6］研究显示PDCD4 mRNA在小鼠组织中几乎均有表达，其中在胸腺组织中表达最高，其次是肝脏、睾丸、肺、脑、肾及脾，而在骨骼肌和心脏中，PDCD4 mRNA表达量相对较低，该项研究证明PDCD4基因在组织中的表达存在特异性。

2　PDCD4与肿瘤的关系

2.1PDCD4诱导细胞凋亡

目前，PDCD4作为一种新的抑癌基因已经在动物实验中得到证实，但PDCD4在人类肿瘤组织中抑癌作用的具体机制尚不清楚。多数学者认为PDCD4抑制人体肿瘤细胞生长是多种因素共同作用的结果。Waters等［7］研究发现PDCD4通过直接或间接作用，结合真核细胞翻译起始复合物中eIF4A，并封闭eIF4A的解旋酶活性以及eIF4A与eIF4G结合，从而抑制AP-1、MAPKs等与细胞增殖有关的转录因子合成，最终诱导细胞凋亡。近来Wedeken等［8］通过实验证实了PDCD4促进细胞凋亡的机制不仅与eIF4A有关，而且还能通过其氨基酸残基与肿瘤细胞的核糖体直接结合并影响翻译过程，从而导致细胞凋亡。Bitomsky等［9］进一步研究显示PDCD4还可以通过升高p21（Waf1/Cip1）表达水平，并减少CDK4、CDK6和CDK2表达，进而阻滞细胞周期，促进细胞凋亡。有研究表明［10］PDCD4抑制肿瘤恶性转化是通过上调p21的表达量实现，且干扰PDCD4的表达导致p21（Waf1/Cip1）和其他受p53调控的基因表达水平明显增加，进一步研究发现，PDCD4通过抑制p53乙酰基化，从而实现抑制其活性的目的。综上所述，PDCD4可能通过调控肿瘤组织的细胞周期和蛋白翻译过程达到抗肿瘤的效应，为其作为分子治疗的靶点提供了理论依据。

2.2PDCD4抑制肿瘤细胞侵袭和转移

恶性肿瘤的发生、发展过程可能与PDCD4基因的表达情况密切相关。Zhang等［11］研究发现在无侵袭能力的人肝癌细胞株Hep3B中PDCD4 mRNA的表达量最高，相反，在具有高侵袭能力的人肝癌细胞株MHCC-97H中PDCD4 mRNA表达量最低。PDCD4 mRNA的表达量与人肝癌细胞株的侵袭能力呈负相关，表明PDCD4能够诱导肝癌细胞发生凋亡，且能够降低肝癌细胞的转移和侵袭能力。王建亭等［12］研究证实在食管鳞状细胞癌中PDCD4呈低表达，其表达情况与患者的年龄、性别无关，而与TNM分期、淋巴结转移情况、分化程度有关，表明食管鳞状细胞癌的恶性程度可以通过PDCD4的表达情况反映。进一步研究发现，上调PDCD4表达可明显抑制食管鳞状细胞癌增殖和侵袭性生长。Asangani等［13］通过对结肠癌细胞的研究发现，miR-21能够在细胞的翻译过程抑制目标基因PDCD4的表达，从而增强了结肠癌细胞的转移和侵袭能力。Wei等［14］通过对卵巢癌的研究同样发现PDCD4能够抑制卵巢癌细胞的生长、浸润和转移。上述研究表明PDCD4 mRNA表达量低的肿瘤组织更易发生远处转移。虽然关于PDCD4抑制恶性肿瘤组织发生、发展的具体作用机制尚不明确，但大量研究表明其具有抑癌作用。因此在未来的临床实践中，有望通过内源性上调PDCD4基因的表达水平达到治疗恶性肿瘤的目的。

3　PDCD4与乳腺癌

3.1PDCD4与乳腺癌的发生

乳腺癌的发生、发展是一个多步骤、多因素参与的复杂过程，是许多癌基因、抑癌基因以及一系列与血管生成有关的因子共同作用的结果。PDCD4不仅在基因的转录水平，而且在蛋白翻译过程中发挥抑制细胞生长的作用。

韩晓蓉等［15］通过SP法检测199例管腔型、63例HER-2阳性型、76例三阴型乳腺癌标本及对应癌旁正常组织中PDCD4的表达情况，结果显示，PDCD4蛋白在338例乳腺癌组织中呈低表达，而在相应的癌旁正常组织中高表达，差异有统计学意义（P<0.001）。研究还发现PDCD4蛋白在管腔型乳腺癌中的表达阳性率明显高于HER-2阳性型及三阴型，而在HER-2阳性型及三阴型乳腺癌组织中的表达阳性率无显著差异，认为PDCD4对乳腺癌的发生具有重要作用。Jansen等［16］收集了来自人体10个不同部位，共60株肿瘤细胞系，并采用蛋白质印迹法检测该肿瘤细胞系中PDCD4蛋白的表达水平，结果表明，PDCD4蛋白在大多数肿瘤细胞系中均出现不同程度的下降或缺失，其中在恶性程度较高的乳腺癌、肺癌及神经胶质瘤中这种现象更为明显。Afonja等［17］通过对乳腺癌细胞株T47D和MDA-MB-231研究发现，乳腺癌细胞系转染PDCD4后，大量的乳腺癌细胞发生凋亡，表明PDCD4可以通过某种机制调控乳腺癌细胞株的生长。

3.2PDCD4与乳腺癌的发展与预后

PDCD4在乳腺癌的发展过程中亦发挥重要作用。Wen等［18］通过免疫组化法检测了PDCD4蛋白在正常乳腺、乳腺导管原位癌及浸润性乳腺导管癌组织中的表达情况，结果显示与正常乳腺组织相比，PDCD4蛋白在乳腺导管原位癌和浸润性乳腺导管癌组织中的表达水平均有下降。但与乳腺导管原位癌组织相比，浸润性乳腺导管癌组织中PDCD4蛋白的表达水平下调更明显。这提示PDCD4不仅与乳腺癌的发生有关，而且还参与了乳腺癌的发展以及恶性转化。有研究［19］显示，瘦素能够促进乳腺癌浸润和转移，将过表达PDCD4转染到乳腺癌细胞MCF-7后，发现由瘦素诱导的乳腺癌细胞的侵袭能力被明显抑制，提示PDCD4能够抑制乳腺癌的浸润和转移。Nieves-Alicea等［20］进一步研究发现，PDCD4抑制乳腺癌的侵袭能力主要通过增加MMP-2抑制因子的表达实现。

PDCD4还与乳腺癌的临床分期、预后明显相关。有学者［21］采用SP法检测176例三阴性乳腺癌和对应癌旁组织PDCD4蛋白的表达情况，发现乳腺癌组织的PDCD4蛋白表达水平明显低于癌旁组织（P=0.005）。结合患者的预后分析显示，PDCD4表达与年龄无相关性（P>0.05），而与肿瘤大小、淋巴结转移情况及组织学分级有关（P<0.05），肿瘤越大的组织其PDCD4表达的阳性率越低，这种情况同样见于淋巴结转移个数多、组织学分级高的乳腺癌组织中。研究还发现PDCD4表达阴性的患者其无病生存率和总生存率均低于PDCD4表达阳性者。提示监测PDCD4基因的表达情况，可能对乳腺癌患者的临床病理分期和疗效评价有重要参考价值。

3.3PDCD4与乳腺癌的诊断和治疗

近年研究发现乳腺癌对抗肿瘤药物的敏感性与乳腺癌细胞中PDCD4的表达水平有密切的联系。Jansen等［16］通过实验证明，将反义PDCD4 cDNA转染到MCF-7乳腺癌细胞后，发现该细胞系对他莫昔芬和格尔得霉素的敏感性较空白对照组降低。而对低表达PDCD4的MCF-7乳腺癌细胞转染正义PDCD4 cDNA后，发现其对格尔得霉素的敏感性较前增强。该研究也证实PDCD4表达下调的乳腺癌细胞多数对他莫昔芬产生耐药。Bourguignon等［22］通过类似的实验发现，将多柔比星及紫杉醇用于PDCD4表达下调的MCF-7乳腺癌细胞中，结果大部分乳腺癌细胞株对其产生耐药。目前国内关于PDCD4和乳腺癌治疗关系的研究鲜见报道，但相关研究已经证明PDCD4能够抑制乳腺癌的浸润和生长。在临床实践中如果将PDCD4作为检测指标，可能有助于提高早期乳腺癌患者的检出率。这也提示可通过上调PDCD4在乳腺癌患者体内的表达水平，以提高其对化疗药物的敏感性，尤其对于新辅助化疗的患者，可能会达到缩小肿瘤、增加保乳手术治疗的机会，延长患者生命。

4　小结

目前，乳腺癌以综合治疗为主，但其治疗效果并未得到明显改善，寻求新的治疗方式仍然是国内外研究者面临的重大难题。现有的研究结果表明，PDCD4与乳腺癌的侵袭和转移有着密切的联系，但其具体的作用机制尚未清楚，需进一步研究。如果将PDCD4诱导细胞凋亡、抑制癌细胞转移的特点应用于乳腺癌治疗中，有可能明显改善乳腺癌患者的预后。通过调控乳腺癌患者体内PDCD4基因的表达水平，可能给他莫昔芬耐药的乳腺癌患者带来巨大的益处［16］。随着对乳腺癌认识不断深入，以PDCD4作为分子靶点的药物，对乳腺癌患者的治疗将具有广阔的应用前景。

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［2016-07-19收稿］［2016-08-18修回］［编辑江德吉］

R737.9

A

1674-5671（2016）05-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2016.05.16

国家自然科学基金资助项目（81160321）

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