肺低剂量区体积与非小细胞肺癌放疗致放射性肺损伤的关系

吕秋波王炳胜刘秀芳赵增虎张海

作者单位：067000承德1河北承德医学院研究生院；075000张家口2中国人民解放军第251医院放疗科

临床研究

肺低剂量区体积与非小细胞肺癌放疗致放射性肺损伤的关系

吕秋波1王炳胜2刘秀芳2赵增虎2张海2

作者单位：067000承德1河北承德医学院研究生院；075000张家口2中国人民解放军第251医院放疗科

目的探讨肺低剂量区体积剂量学参数与非小细胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC)放疗致放射性肺损伤（radiation induced lung injury，RILI）的关系。方法收集103例NSCLC放疗患者，通过放疗计划及剂量体积直方图（DVH）获得全肺、患侧肺、健侧肺的剂量体积参数和平均肺受照射剂量（MLD），采用单因素分析各剂量学参数与≥2级RILI发生的相关性，制作受试者工作特征曲线（ROC），评价各剂量学参数对RILI的预测价值。结果发生≥2级RILI者27例，发生率为26.2%。≥2级RILI患者双肺V5、双肺MLD、患侧肺V5、患侧肺V10、健侧肺V5的相对肺体积均高于＜2级RILI者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。ROC曲线分析显示，双肺V5、双肺MLD、患侧肺V5、患侧肺V10、健侧肺V5曲线下面积分别为0.714、0.673、0.690、0.693、0.737，当双肺V5≥52.22%、双肺MLD≥1 486.75 cGy、患侧肺V5≥62.03%、健侧肺V5≥43.60%、患侧肺V10≥55.67%均可导致肺癌患者≥2级RILI发生率升高（P＜0.001）。结论临床制定NSCLC患者根治性放疗计划时，不仅要限定V20、V30、MLD，还应注意低剂量区体积V5对放射性肺损伤的影响。

肺肿瘤；放射治疗；肺低剂量区体积；放射性肺损伤；预测指标

放疗是非小细胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）重要的治疗方法，但在放疗过程中正常肺组织不可避免地受到一定剂量照射而发生放射性肺损伤（radiation induced lung injury，RILI）。RILI是NSCLC放疗的主要并发症，中重度（≥2级）RILI的发生率为5%～36%，是限制放疗剂量提高的主要原因［1，2］。RILI可直接影响患者的治疗效果，严重者甚至造成呼吸衰竭而死亡，此外RILI一旦发生则不可逆，因此预防RILI发生比治疗更为重要。本研究探讨NSCLC放疗致RILI与相关剂量学参数的关系，以筛选适宜的预测指标，为临床针对RILI高危患者制定个体化放疗方案提供参考。

1　资料与方法

1.1研究对象

选取2014年1月至2015年12月在中国人民解放军第251医院、河北承德市中心医院肿瘤放疗中心行三维适形或调强放疗的NSCLC患者，纳入标准：⑴所有患者均经病理学或细胞学检查确诊为NSCLC；⑵放疗前未行肺部手术；⑶无严重心、肺、肝、肾功能损害；⑷放疗前肺功能1秒用力呼气量（FEV1）＞1.5 L，FEV1和一氧化碳弥散量（DLCO）占预计值60%以上；⑸体力活动状态（PS）评分≤2分，年龄＜75岁；⑹所有患者均行根治性放疗，预期生存期≥6个月。排除标准：⑴曾接受胸部放疗者；⑵95%计划靶体积（PTV）处方剂量＜56 Gy；⑶不能耐受放疗或中途放弃者。

共103例NSCLC患者符合上述标准纳入研究，充分告知患者并签署知情同意书。其中男性83例，女性20例，中位年龄65岁（42～75岁）；腺癌49例，鳞癌54例；临床分期Ⅰ期2例，Ⅱ期33例，Ⅲ期62例，Ⅳ期6例（均为骨转移）；肿瘤直径5～86 mm，平均（35±18）mm；单纯放疗10例，同步放化疗13例，序贯放化疗80例（化疗6个周期后放疗34例，化疗5个周期后放疗7例，化疗低于4个周期后放疗39例）。

1.2化疗方案

采用CE方案（卡铂+依托泊苷）13例，EP方案（依托泊苷+顺铂）16例，GP方案（吉西他滨+顺铂）27例，TC方案（紫杉醇+卡铂）16例，TP方案（紫杉醇+顺铂）19例，PP方案（培美曲赛+顺铂）2例。化疗方案均采用静脉滴注，21 d为一个周期。

1.3放疗方法

1.3.1模拟定位所有患者在CT模拟机下定位，仰卧于定位床，行热塑型体膜固定体位，激光灯行体表划线，行胸部增强CT扫描，范围从环甲膜至肾上极，层厚为3～5 mm。将定位CT的影像数据通过网络传输到Pinnacle 3治疗计划系统，重建后获得三维影像。

1.3.2靶区勾画及计划验证放疗靶区定义参照国际辐射单位及测定委员会（ICRU）50号报告［3］及83号报告［4］。肺部原发灶在肺窗（窗宽：850，窗位：-750）勾画，淋巴结在纵隔窗（窗宽：400，窗位：20）勾画。大体肿瘤体积（GTV）为定位CT上所示的病变，结合治疗前的影像检查结果，包括原发灶及阳性的区域淋巴结。临床靶体积（CTV）为GTV外放10 mm和区域淋巴结。对于化疗后达到完全缓解（CR）的患者，以化疗前肺部病变及纵隔内受侵淋巴结为CTV。PTV为CTV均匀外放8～10mm。靶区由放疗中心两位主管医师勾画。采用三维适形或调强放疗，放疗总剂量≥56 Gy，常规放疗，每次1.8～2.2 Gy，每天1次，每周5次，采用5～7个照射野共面或非共面照射，要求双肺V20≤30%，V30≤20%，平均肺受照射剂量（MLD）≤18 Gy，脊髓Dmax≤45 Gy，全心V30≤40%，食管V50≤50%（以上Vx为接受≥X Gy的相对肺体积）。完成放疗计划，模拟机验证后实施放疗。放疗计划由6 MV-X医用直线加速器（VARIAN公司产品）实施。放疗期间每周检查患者固定装置情况，如遇问题及时与放疗技师沟通并调整，放疗至40 Gy时行胸部定位CT复查，了解肿瘤大小，以便调整靶区。

1.4基线评估

所有患者放疗前均进行全面的病史采集及病情评估，记录年龄、性别、PS评分、病理类型及分期、肿瘤位置及直径、吸烟史、化疗史、肺功能等一般临床资料。根据剂量体积直方图（DVH）记录双肺、患侧肺及健侧肺V5、V10、V15、V20、V30、V40、MLD以及PTV等。

1.5放射性肺损伤的评估

全组随访时间最短6个月，最长15个月。所有患者放疗期间及结束后2个月内每周随访1次，观察是否出现发热、咳嗽、胸闷等放射性肺损伤症状。放疗第4周、放疗结束后1个月、3个月、6个月复查胸部CT。根据美国肿瘤协作组（RTOG）诊断标准对放射性肺损伤进行诊断和分级，评价终点为2级及以上放射性肺炎和放射性肺纤维化。

1.6统计学处理

采用SPSS 19.0软件对数据进行统计分析。计量资料比较采用独立样本t检验，计数资料采用χ2检验。采用受试者工作特征曲线（ROC）分析曲线下面积（AUC），评估各连续变量型参数的预测效度，根据Youden指数判定最佳临界值。以P＜0.05差异有统计学意义。

2　结果

2.1放射性肺损伤发生情况

103例患者共发生RILI 49例，其中放射性肺炎40例，放射性肺纤维化9例；≥2级RILI 27例（2级19例，3级8例），其中放射性肺炎23例，放射性肺纤维化4例，总发生率为26.2%（27/103）。

2.2剂量学参数与放射性肺损伤的关系

通过放疗计划及DVH图获得PTV体积、全肺、患侧肺、健侧肺的剂量体积参数和MLD。其中发生≥2级RILI患者的双肺V5、双肺MLD、患侧肺V5、患侧肺V10、健侧肺V5的相对肺体积均高于＜2级RILI患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。其余参数两者差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1　剂量学参数与RILI的关系（±s）

表1　剂量学参数与RILI的关系（±s）

剂量学参数≥2级＜2级P PTV大小（cm3）447±161405±2300.492双肺V5（%）60±1352±110.010双肺V10（%）44±1237±110.213双肺V15（%）32±827±90.215双肺V20（%）24±420±70.177双肺V30（%）17±313±50.054双肺V40（%）12±28±40.058双肺MLD（cGy）1 463±2071 174±3030.042患侧肺V5（%）70±1562±130.041患侧肺V10（%）60±1351±110.001患侧肺V15（%）51±1045±80.057患侧肺V20（%）39±538±60.511患侧肺V30（%）29±429±60.691

（续表）

2.3ROC曲线分析结果

取上述有统计学意义的剂量学参数，制作其ROC曲线并计算AUC，结果双肺V5、双肺MLD、患侧肺V5、患侧肺V10、健侧肺V5的AUC分别为0.714、0.673、0.690、0.693、0.737。见图1。根据敏感度和特异度计算Youden指数，双肺V5、双肺MLD、患侧肺V5、患侧肺V10、健侧肺V5的Youden指数分别为0.412、0.326、0.412、0.443、0.412，最佳临界值分别为52.22%、1 486.75 cGy、62.03%、55.67%、43.60%。见表2。

表2　各剂量学参数预测RILI的ROC曲线分析结果

以最佳临界值为截点，进一步对双肺V5、双肺MLD、患侧肺V5、患侧肺V10、健侧肺V5发生2级及以上放射性肺损伤进行亚组分析，结果发现，双肺V5≥52.22%、双肺MLD≥1 486.75 cGy、患侧肺V5≥62.03%、健侧肺V5≥43.60%、患侧肺V10≥55.67%均可导致≥2级RILI发生率升高（P＜0.001）。见表3。

表3　各剂量学参数≥2级RILI发生率的比较［n（%）］

3　讨论

肺是一个并联组织，由众多相互平行的功能单位组成，其中一部分遭到破坏不会影响其他部分功能，放射性肺损伤的发生与超过肺耐受量的肺体积大小有关。正常肺组织受照射剂量越高，受照体积越大，发生放射性肺损伤的风险越大。DVH可较直观地反映靶区及重要器官的高剂量照射体积，是目前评估放疗计划优劣的重要参考。研究认为，双肺V20、V30与放射性肺损伤严重程度相关，是其发生的相关剂量学参数［5，6］。Tsujino等［7］研究发现，双肺V20≤20%、21%～25%、26%～30%和≥31%的2级以上放射性肺损伤发生率分别为0、7.1%、25%和42.9%。而当双肺V20截断值为32.18%时，其预测RILI发生的敏感度、特异度及AUC分别为85.71%、67.92%、0.765［8］。Zhuang等［9］分析24例接受放疗的ⅢA期以上NSCLC患者的剂量学参数，发现双肺V30≥17%与双肺V30＜17%的RILI发生率差异显著（P=0.002）。目前多数研究认为V20、V30作为RILI的预测因子，其预测作用较为肯定，故在临床上进行放疗计划时通常限定双肺V20≤30%、V30≤20%［10，11］。本研究在制定放疗计划时亦做相同限定，因此2级以上RILI患者与未发生RILI患者的V20、V30等高剂量区体积未见明显差异。

三维适形和调强放疗技术通过调整射野数目、角度及形状以优化放疗计划、提高靶区适形性，从而提高靶区剂量。但与此同时对周围正常组织的照射剂量也增加，特别是由3～4野改为5～7野时，正常组织受照射体积增大，放疗呈现“小剂量大体积”的特点。有研究发现双肺V5和V10等低剂量区参数与放射性肺损伤的发生显著相关［12］，甚至认为“小剂量大体积”较“大剂量小体积”模式的放射性肺损伤更严重。因此低剂量区参数作为预测放射性肺损伤的指标受到关注。Wang等［13］研究发现，双肺V5≤42%和双肺V5＞42% 3级及以上RILI的发生率分别为3%和38%（P=0.001），多因素分析发现，双肺V5与3级及以上RILI发生有关。本研究加入单侧肺的剂量体积参数，单因素分析结果提示双肺V5、双肺MLD、患侧肺V5、患侧肺V10、健侧肺V5与放射性肺损伤的发生可能存在相关性。进一步制作ROC曲线并计算曲线下面积，结果发现双肺V5、双肺MLD、患侧肺V5、患侧肺V10、健侧肺V5是预测放射性肺损伤有价值的指标。进一步以其最佳临界值为截点，发现当双肺V5≥52.22%、患侧肺V5≥62.03%、健侧肺V5≥43.60%、患侧肺V10≥55.67%时均可导致2级及以上RILI发生率升高。提示在制定放疗计划时，不仅要限定V20、V30，还应该关注小剂量分散到全肺的情况，必要时应对放疗计划进行优化，牺牲一些适形度，尽可能减小低剂量照射区体积，以减少RILI发生。

MLD是指全肺受照射的平均剂量，关春文［14］研究认为双肺MLD＞20 Gy是肺癌放疗所致放射性肺损伤的危险因素。王静波等［15］研究发现MLD与RILI发生相关，全肺MLD＞17.5 Gy是2级及以上RILI的独立危险因素。本研究双肺MLD最佳临界值为1 486.75 cGy，当MLD≥1 486.75 cGy时，57.1%的患者出现2级及以上RILI；当双肺MLD＜1 486.75 cGy时，2级及以上RILI的发生率下降到18.3%，两组差异有统计学意义，提示MLD超过1 486.75 cGy时，RILI发生率亦可能增加。

综上所述，放射性肺损伤是NSCLC患者放疗常见的并发症，剂量学参数MLD及低剂量区体积参数（V5、V10）与RILI发生有关，且对预测RILI发生有一定价值，建议在制定放疗计划时，不仅要限定V20、V30、MLD等常规参数，亦应注意低剂量区体积大小，以减少正常肺组织尤其是健侧肺受低剂量照射的体积，从而减少全肺受照射的平均剂量。但因本研究样本量有限，有关结论尚需进一步验证。

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［2016-07-27收稿］［2016-08-20修回］［编辑罗惠予］

Relationship between low-dose radioactive zone volume and radiation-induced lung injury in patients with non-small cell lung cancer

Lv Qiubo1，Wang Bingsheng2，Liu Xiufang，Zhao Zenghu，Zhang Hai（1Graduate School of Chengde Medical College，Chengde 067000，P.R. China；2Department of Radiotherapy，the 251st Hospital of PLA，Zhangjiakou 075000，P.R.China）
Corresponding author：Wang Bingsheng.E-mail：357244529@qq.com

Objective To analyze the relationship between low-dose radiation dosimetry parameters and occurrence of radiation-induced lung injury in patients with non-small cell lung cancer（NSCLC）.Methods Medical records were retrospectively analyzed for 103 patients with NSCLC who5，0.714；double lung MLD，0.673；ipsilateral lung V5，0.690；ipsilateral lung V10，0.693；and healthy contralateral lung V5，0.737.Incidence of radiationinduced lung injury was significantly higher in patients with double lung V5≥52.22%，double lung MLD≥1 486.75 cGy，ipsilateral lung V5≥62.03%，healthy contralateral lung V5≥43.60%，or ipsilateral lung V10≥55.67%.Conclusion Radical radiotherapy planning should take into account the influence of low-dose radiation on risk of radiation-induced lung injury.Except common parameters，such as V20，V30and MLD，V5should also be considered.

radiation therapy.Single-factor analysis was used to explore correlations of dosimetric parameters and occurrence of grade 2 or higher radiation-induced lung injury.Parameters that significantly predicted injury were assessed for their predictive ability by examining the area under the receiver operating characteristic curve（AUC）.Results Of the 103 patients，27（26.2%）experienced radiationinduced lung injury of grade 2 or higher.Dosimetric parameters showed the following AUCs for predicting such injury:double lung V

Lung neoplasm；Radiotherapy；Lung low-dose radioactive zone volume;Radiation-induced lung injury；Predictors

R734.2

A

1674-5671（2016）05-05

10.3969/j.issn.1674-5671.2016.05.08

王炳胜。E-mail：357244529@qq.com