局部晚期食管鳞癌单纯手术与术后辅助放化疗的临床研究

王能超何志杰张涛王晓敏王丽霞陈龙

作者单位：455000安阳1河南科技大学第四附属医院安阳市肿瘤医院放疗科；530021南宁2广西医科大学附属肿瘤医院放疗科

局部晚期食管鳞癌单纯手术与术后辅助放化疗的临床研究

王能超1何志杰1张涛1王晓敏1王丽霞1陈龙2

作者单位：455000安阳1河南科技大学第四附属医院安阳市肿瘤医院放疗科；530021南宁2广西医科大学附属肿瘤医院放疗科

目的评价局部晚期食管鳞癌单纯手术与术后辅助放化疗的疗效和安全性。方法分析2008～2011年收治的术后经病理证实的局部晚期食管鳞癌患者214例，其中单纯手术93例（单纯手术组），术后调强放疗联合替吉奥化疗121例（术后放化疗组），比较两组的不良反应、局部复发率、远处转移率及生存率。结果单纯手术组和术后放化疗组局部复发率分别为45.37%和27.38%（P＜0.05），远处转移率分别为46.23%和31.65%（P＜0.05）；1年、3年、5年生存率分别为90%、55%、23%和98%、74%、52%（P＜0.05），中位生存期分别为41.7个月和64.6个月（P＜0.05）。术后放化疗组不良反应以1～3级为主，3级主要为白细胞下降、放射性食管炎和咳嗽，晚期不良反应为放射性肺纤维化和吻合口狭窄。结论局部晚期食管鳞癌根治术后调强放疗联合替吉奥化疗安全、可行，能有效提高生存率。

食管肿瘤；手术；术后放化疗；替吉奥；调强放疗；预后；安全性

食管癌是我国常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率分别排第5位和第4位［1］。手术治疗是最常用的根治性手段，但术后疗效并不理想，主要原因是局部复发和远处转移［2～5］。术后应用放化疗能否降低复发率的同时提高生存率，目前尚无定论。本研究回顾性分析2008～2011年安阳市肿瘤医院收治的局部晚期

1　资料与方法

1.1一般资料

2008～2011年安阳市肿瘤医院共收治经组织病理学确诊的晚期食管鳞癌患者214例，其中单纯手术93例（单纯手术组），术后调强放疗联合替吉奥化疗121例（术后放化疗组）。所有患者年龄40～75岁，KPS评分≥70分，无严重心肝肾基础疾病，血细胞计数及肝肾功能检查均正常；于本院胸外科行食管癌根治术，组织病理学确诊为食管鳞癌，TNM分期T3～4N0M0、T1～4N1M0，食管组织上下切缘阴性，R0切除（显微镜下达到完全切除）；术后4～6周内胸部CT和颈、腹部彩超检查等提示无局部复发或远处转移；术前未接受放疗或化疗。两组患者一般临床资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1　214例食管鳞癌患者一般临床资料比较

1.2治疗方案

术后放化疗组于手术后4～6周开始调强放疗（intensity modulated radiotherapy，IMRT），热塑体膜固定，取仰卧位，CT层厚5 mm定位，图像传至瓦里安计划系统。临床靶区（clinical target volume，CTV）包括瘤床+高危淋巴引流区：胸上段上界为环甲膜，下界为隆突下2～3 cm，包括1、2、3p、4、7区；胸中段上界为胸1椎体上缘，下界为瘤床下2～3 cm，纵隔1、2、3p、4、7、部分8区；胸下段的上界为胸1椎体上缘，下界为胃左区，包括纵隔1、2、3p、4、7、8区及贲门旁、胃左动脉旁淋巴引流区。CTV三维外放0.5 cm形成计划靶区（planning target volume，PTV）。勾画的危及器官（organ at risk，OAR）包括脊髓、双肺、胸胃、心脏。处方剂量为95%PTV 50.4 Gy，1.8 Gy/次，5次/周，5～6周完成。OAR剂量限制脊髓Dmax≤45 Gy，双肺V20≤28%，心脏V30≤40%，心脏V40≤30%，胸胃V40＜50%。同期化疗方案：替吉奥50 mg/次，2次/d，早晚餐后口服，连用14 d后停药7 d，21 d为1个周期，共2～4个周期。如果在第1个疗程化疗中患者发生3～4级急性血液性不良反应，第2个疗程将替吉奥剂量减少20%。治疗过程中按不良反应给予止吐、营养支持等治疗。单纯手术组术后未行抗肿瘤治疗，必要时给予营养支持治疗。两组患者对治疗方案均知情同意。

1.3监测及随访

放化疗期间每周复查血常规，每2周复查肝肾功能，全程治疗完成后1年内每3个月全身复查1次，包括胸部CT、钡餐、颈部和腹部彩超，6个月复查ECT。第2～5年每6个月全身复查1次，1年复查ECT 1次。记录急性及晚期不良反应或并发症、复发、转移及生存情况。急性和晚期放化疗不良反应按照CTCAE 4.0和RTOG标准进行评价。

1.4统计学方法

应用SPSS 19.0统计软件对数据进行处理，计数资料比较采用χ2检验，生存率采用Kaplan-Meier法，组间比较行log-rank检验。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组治疗效果比较

截至2015年12月，214例患者中156例出现疾病进展，复发后中位生存期为13.1个月。局部复发率单纯手术组为45.37%，术后放化疗组为27.38%，差异有统计学意义（P＜0.05）。远处转移率单纯手术组为46.23%，术后放化疗组为31.65%，差异亦有统计学意义（P＜0.05）。

单纯手术组患者1年、3年、5年生存率分别为90%、55%、23%，中位生存期为41.7个月；术后放化疗组1年、3年、5年生存率分别为98%、74%、52%，中位生存期为64.6个月，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者生存曲线见图1。

图1　两组患者的生存曲线

2.2术后放化疗组不良反应

术后放化疗组均完成治疗计划，耐受良好。不良反应主要为1～3级，未发生4级及以上不良反应。给予对症支持治疗后，均未影响治疗。见表2。

3　讨论

手术是食管癌的主要治疗手段，但临床研究结果显示，pT2～3N0～1M0单纯术后5年生存率仅为28.5%～57.0%，治疗失败的主要原因之一是局部复发，复发率高达41.6%～51.8%［6～9］。复发后再行治疗3年生存率仅为19.6%，中位生存期为17.8个月，疗效较差［10］。为进一步提高食管癌术后的局部控制率，延长生存时间，同步放化疗成为术后综合治疗的研究热点。食管癌常用化疗方案为顺铂+氟尿嘧啶，但在术后放化疗同步治疗中胃肠道反应较重，患者不易耐受。既往研究发现术后同步放化疗能降低局部复发率，但长期生存率并未明显改善［4，11］，分析原因可能为术后放化疗的毒性抵消了放疗的局部受益。因此尽管术后同步放化疗降低了局部复发率，但是没有转化为生存获益。替吉奥作为一种口服氟尿衍生类抗肿瘤复方制剂，其主要成分为替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾，口服给药简便易行，同时胃肠道毒性更低。有研究表明，替吉奥联合放疗在食管癌治疗中的有效率达69.3%～85.7%［12～15］。本研究采用口服替吉奥，不良反应主要为1～3级，未发生4级及以上不良反应，患者耐受性较好。

本研究结果显示，对于局部晚期食管鳞癌患者，术后放化疗与单纯手术治疗者相比，明显降低局部复发率和远处转移率，生存率亦提高，且不良反应均可耐受。既往放疗采用传统二维技术，照射范围包括双侧锁骨上、全纵隔加腹腔干淋巴引流区域，其较为严重的放疗不良反应可能部分抵消了术后放疗的生存获益。因此本研究依据前期研究总结的食管癌术后常见复发和淋巴结转移规律，适当缩小放疗范围，并采用三维适形调强精确放疗，减轻放疗不良反应，最终提高生存获益，与近年研究结果一致［16，17］。

综上所述，本研究通过调整化疗药物，采用三维适形调强精确放疗技术、小野照射技术，有效降低治疗不良反应，提高了患者的生存率。这一方案为局部晚期食管鳞癌综合治疗提供了新的选择，期待进一步研究证实。

［1］Chen W，Zheng R，Zeng H，et al.Annual report on status of cancer in China，2011［J］.Chin J Cancer Res，2015，27（1）：2-12.

［2］Yamasaki M，Miyata H，Miyazaki Y，et al.Perioperative therapy for esophageal cancer［J］.Gen Thorac Cardiovasc Surg，2014，62（9）：531-540.

［3］赵进明，彭俊生.食管癌术后消化道重建方式的评价［J］.中华胃肠外科杂志，2014，17（5）：435-437.

［4］Hamai Y，Hihara J，Emi M，et al.Treatment outcomes and prognostic factors for thoracic esophageal cancer with clinical evidence of adjacent organ invasion［J］.Anticancer Res，2013，33（8）：3495-3502.

［5］Chen MF，YangYH，Lai CH，et al.Outcomeof patients with esophageal cancer：a nationwide analysis［J］.Ann Surg Oncol，2013，20（9）：3023-3030.

［6］Mariette C，Balon JM，Piessen G，et al.Pattern of recurrence following complete resection of esophageal carcinoma and factors predictive of recurrent disease［J］.Cancer，2003，97（7）：1616-1623.

［7］Rice TW，Rusch VW，Apperson-Hansen C，et al.Worldwide esophageal cancer collaboration［J］.Dis Esophagus，2009，22（1）：1-8.

［8］Worni M，Martin J，Gloor B，et al.Does surgery improve outcomes for esophageal squamous cell carcinoma？An analysis using the surveillance epidemiology and end results registry from 1998 to 2008［J］.J AmColl Surg，2012，215（5）：643-651.

［9］Xiao ZF，Yang ZY，Liang J，et al.Value of radiotherapy after radical surgery for esophageal carcinoma：a report of 495 patients［J］.Ann Thorac Surg，2003，75（2）：331-336.

［10］张耀文，郑安平，郑志勇，等.食管鳞癌术后局部复发三维适形调强放疗预后因素分析［J］.中华肿瘤防治杂志，2015，22（12）：969-973.

［11］Wang ZW，Luan ZP，Zhang W，et al.Postoperative chemoradiotherapy improves survival in esophageal squamous cell cancer with extracapsular lymph node extension［J］.Neoplasma，2014，61（6）：732-738.

［12］Peer CJ，McManus TJ，Hurwitz HI，et al.Development and utilization of a combined LC-UV and LC-MS/MS method for the simultaneous analysis of tegafur and 5-fluorouracil in human plasma to support a phase I clinical study of oral UFT/leucovorin［J］.J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci，2012，898：32-37.

［13］樊青霞，王瑞，路平，等.奈达铂联合替加氟治疗晚期食管癌［J］.中华肿瘤杂志，2008，30（12）：937-939.

［14］杨成梁，李炜，翟冲亚，等.图像引导调强放疗联合替吉奥治疗老年食管癌临床研究［J］.河南医学研究，2014，23（3）：17-20.

［15］顾浩，王鑫,吴竞，等.食管癌再程放疗联合替吉奥的疗效评价［J］.世界华人消化杂志，2014，22（22）：3286-3290.

［16］王奇峰，肖泽芬.食管癌根治术后预防性放疗应用的相关性研究（一）——胸段食管癌浸润与淋巴结转移特点［J］.中华放射肿瘤学杂志，2011，20（2）：141-143.

［17］章文成，肖泽芬.食管癌根治术后预防性放疗应用的相关性研究（二）——食管癌术后失败模式和术后放疗［J］.中华放射肿瘤学杂志，2011，20（2）：148-152.

［2016-08-19收稿］［2016-10-10修回］［编辑江德吉］

Effects of postoperative chemoradiotherapy on locally advanced esophageal squamous cell carcinoma

Wang Nengchao1，He Zhijie1，Zhang Tao1，Wang Xiaomin1，Wang Lixia1，Chen Long2（The 4th Affiliated Hospital of Henan University of Science and Technology，Department of Radiation Oncology，Anyang Tumour hospital，Anyang 455000，P.R.China；2Department of Radiotherapy，Affiliated Tumor Hospital of Guangxi Medical University，Nanning 530021，P.R.China）
Corresponding author:Chen Long.E-mail:clong6@126.com

ObjectiveTo evaluate the efficacy of chemoradiotherapy for locally advanced esophageal squamous cell carcinoma.Methods Clinical data were retrospectively analyzed for 214 patients with esophageal cancer who underwent surgery between 2008 and 2011.Rates of local recurrence，distant metastasis and survival were compared between 121 patients who underwent both surgery and postoperative chemoradiotherapy，and 93 patients who underwent surgery alone.ResultsPatients receiving postoperative chemoradiotherapy showed a significantly lower rate of local recurrence than patients who underwent surgery alone（27.38%vs 45.37%）；a similar result was observed for rate of distant metastasis（31.65%vs 46.23%）（P＜0.05）.Similarly，the postoperative chemoradiotherapy group showed significantly higher overall survival rates at 1 year（98%vs 90%），3 years（74%vs 55%），and 5 years（52%vs 23%）.All patients tolerated their treatment well. Most adverse events were grades 1 and 2；grade 3 adverse events were leucopenia，radiation esophagitis，cough，and anastomotic stenosis. Conclusions Postoperative chemoradiotherapy can provide overall survival benefit to patients with locally advanced esophageal squamous cell carcinoma.

Esophageal neoplasm；Surgical；Postoperative chemoradiotherapy；S-1；Intensity modulated Radiotherapy（IMRT）；Efficacy；Safety

R735.1

A

1674-5671（2016）05-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2016.05.04

陈龙。E-mail：clong6@126.com食管癌患者的临床资料，评价单纯手术和术后辅助调强放疗联合替吉奥化疗的疗效和安全性。现报道如下。