利多卡因凝胶膏治疗疱疹后神经痛有效性和安全性临床研究

王爱平，王晓雯，赵俊英，葛蒙梁，郭在培，宋智琦，白彦萍，韩秀萍，杨雪源，李 明，陆前进，鲁建云，顾 军，谢红付，陈 涛，郑 捷，邱双军，丁 娜，李若瑜



利多卡因凝胶膏治疗疱疹后神经痛有效性和安全性临床研究

王爱平，王晓雯，赵俊英，葛蒙梁，郭在培，宋智琦，白彦萍，韩秀萍，杨雪源，李 明，陆前进，鲁建云，顾 军，谢红付，陈 涛，郑 捷，邱双军，丁 娜，李若瑜

王爱平

[摘要]目的 比较5%利多卡因凝胶膏与安慰剂治疗疱疹后神经痛(PHN)的有效性和安全性。方法 采用中央随机、双盲、安慰剂对照、平行分组、多中心的临床研究方法。5%利多卡因凝胶膏或安慰剂凝胶膏覆盖疼痛最严重区域，每次最多使用3贴，每日贴敷不超过12 h，疗程4周。结果 与基线相比，在第4周时采用受试者日记卡中的疼痛视觉模拟评分（VAS）平均下降值为主要疗效。结果显示，VAS平均下降差值利多卡因凝胶膏组为（20.71 ±19.07）mm，安慰剂组为（8.04±14.25）mm（P＜0.0001）。其中在第4周时VAS下降达到30%的分别为56.07%和20.39%（P＜0.0001）；VAS下降达到50%的分别为36.45%和11.65%（P＜0.0001）。早期脱离率分别为1.68%和7.83%（P=0.0264）。与研究药物可能相关的不良反应发生率5%利多卡因凝胶膏组为10.83%，安慰剂组为12.93%（P=0.6183），主要表现为皮肤刺激，发生率分别为5%和6.03%（P=0.7277）。结论 5%利多卡因凝胶膏外用治疗PHN疗效明显优于安慰剂，不良反应与安慰剂相似，耐受性好，安全性高，使用方便。

[关键词]神经痛，疱疹后；5%利多卡因凝胶膏；安慰剂凝胶膏；临床疗效；安全性

作者单位：100034，北京大学第一医院皮肤性病科（王爱平，王晓雯，李若瑜）； 首都医科大学附属北京友谊医院（赵俊英）；卫生部北京医院（葛蒙梁）；四川大学华西医院（郭在培）；大连医科大学附属第一医院（宋智琦）；中日友好医院（白彦萍）；中国医科大学附属盛京医院（韩秀萍）；中国医学科学院皮肤病医院（杨雪源）；复旦大学附属中山医院（李明）；中南大学湘雅二医院（陆前进）；中南大学湘雅三医院（鲁建云）；第二军医大学长海医院（顾军）；中南大学湘雅医院（谢红付）；内蒙古包钢医院（陈涛）；上海交通大学医学院附属瑞金医院（郑捷）；北京泰德制药股份有限公司（邱双军，丁娜）

Efficacy and safety of lidocaine cataplasms 5% for the treatment of post-herpetic neuralgia

WANG Ai-ping，WANG Xiao-wen，ZHAO Jun-ying，et al
Department of Dermatology & Venereology, the First Hospital, Peking University, Beijing 100034, China

[Abstract]Objective To compare efficacy and safety of lidocaine cataplasms 5% with placebo cataplasms treatment in patients with post-herpetic neuralgia(PHN). Methods The design of this trial was a central-randomized, double-blind, vehicle-controlled, parallel group, multicenter study. The most painful area had to be coverable by up to three cataplasms in patients with PHN. The cataplasms had to be applied to the area of maximal pain for up to 12 hours within each 24-hour period for 4 weeks. Results To evaluate the primary outcome at 4 weeks, pain relief was measured with VAS compared with baseline in patients’ diaries. Results showed good pain relief, which was associated with a reduction of (20.71±19.07)mm for lidocaine cataplasms 5% group, compared with placebo cataplasms group (8.04±14.25)mm (P<0.0001). At 4 weeks, a reduction of VAS of at least 30% was achieved in 56.07% and 20.39% (P<0.0001), respectively, a reduction of VAS of at least 50% was observed in 36.45% and 11.65% (P<0.0001), respectively. The early withdraw rates were 1.68% and 7.83% (P=0.0264), respectively. Drug-related adverse events occurred in 10.83% of the lidocaine cataplasms 5% group, and 12.93% of the placebo cataplasms group (P=0.6183), mainly as localized skin reactions, incidences rates were 5% and 6.03% (P =0.7277), respectively. Conclusion Lidocaine cataplasms 5% therapy provides significant efficacy compared with placebo cataplasms, and is a well-tolerated, safe and convenient treatment option for PHN patients. [Key words]Neuralgia post-herpetic；Lidocaine cataplasms 5%；Placebo cataplasms；Efficacy；Safety

[J Pract Dermatol, 2015, 8(3):181-184]

疱疹后神经痛（post-herpetic neuralgia，PHN）是带状疱疹最常见的并发症，目前局部用药包括5%利多卡因硬膏和辣椒素等[1]。利多卡因（lidocaine）是酰胺类局部麻醉剂，可能通过阻断活动亢进的或者受损的伤害感受器上的神经元冲动的发生和传导发挥镇痛作用[2]。5%利多卡因硬膏是一种靶向外周性镇痛药[3]，直接作用于局部缓解疼痛。其次，硬膏形成一个屏障保护皮肤免受易引发疼痛感的机械刺激物的刺激[4]。此外，5%利多卡因硬膏仅有3%± 2%会被系统吸收，降低了系统毒性风险，减低了潜在的药物相互作用[4]。国外安慰剂对照研究已经证实了5%利多卡因硬膏治疗PHN有效且安全。1999年美国食品药品管理局（FDA）批准了5%利多卡因硬膏用于治疗PHN[2-4]。本研究采用了中央随机、双盲、安慰剂对照，平行分组、多中心临床试验，评价由北京泰德制药股份有限公司研发的5%利多卡因凝胶膏（lidocaine cataplasms，硬膏制剂）治疗PHN的有效性和安全性（国家食品药品监督管理总局批件号2013L01356）。

1　病例与方法

1.1 病例选择

受试者2014年2月25日—2014年9月11日就诊于参加临床研究的15家医院（北京大学第一医院皮肤性病科，首都医科大学附属北京友谊医院，卫生部北京医院，四川大学华西医院，大连医科大学附属第一医院，中日友好医院，中国医科大学附属盛京医院，中国医学科学院皮肤病医院，复旦大学附属中山医院，中南大学湘雅二医院，中南大学湘雅三医院，第二军医大学长海医院，中南大学湘雅医院，内蒙古包钢医院，上海交通大学医学院附属瑞金医院）的门诊部。

1.1.1 入选标准 患者年龄18～80岁，男女均可；具有PHN相关的神经病理性疼痛症状，疼痛必须在急性带状疱疹皮损结痂后持续＞3个月，中、重度疼痛即疼痛视觉模拟评分（visual analog scale，VAS）≥40 mm；疼痛部位必须局限在躯干、四肢及下颈部；汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）17项评分≤17分；丙氨酸转氨酶(ALT)及天冬氨酸转氨酶(AST)均≤1.5倍正常值上限(ULN)；血清肌酐(Cr)≤1倍正常值上限(ULN)；自愿签署知情同意书。符合条件者，方可进入筛选/单盲安慰剂导入期（基线或-8 d）。期间受试者必须完成至少5 d的疼痛VAS记录，并且7 d内平均每日疼痛VAS ≥40 mm；McGill疼痛问卷简表中疼痛VAS必须≥40 mm；符合条件者方可进入随机期（0 d）。1.1.2 排除标准 PHN部位皮肤表面有破损者；对于酰胺类局麻药及对该产品其他成分过敏者；过敏体质(对2种或以上物质过敏)者；哺乳期、孕妇或计划妊娠者；既往针对PHN进行过神经毁损或者神经外科手术治疗者；筛选前1周内使用物理疗法治疗PHN者；正接受Ⅰ类抗心律失常药物（如妥卡尼、美西律）治疗者；正接受含局部麻醉成分的药物治疗者；正在使用具有镇痛作用的中药治疗PHN者；严重心功能不全（纽约心脏病学会分级Ⅱ或Ⅲ级及以上）者；在1周的筛选/单盲安慰剂导入期内所报告的疼痛评分值任意两次之差＞30 mm者；存在其他神经系统疾病（如认知障碍），研究者认为可能会影响对PHN的评价或影响受试者完成日记卡填写的能力者；非带状疱疹后引起的神经痛者；存在其他严重疼痛，根据研究者的判断可能混淆受试者对PHN引起疼痛的自我评估；筛选前1个月内参加过或正在参加其他临床试验者；研究者认为不适合入选者。

1.1.3 早期脱离机制 随机入组用药≥7 d，PHN未缓解甚至加重，允许受试者提前结束试验，此病例视为完成合格病例。

1.2 试验药物及用药方法

试验药物为5%利多卡因凝胶膏，每贴含利多卡因700 mg（面积14 cm×10 cm，含膏量14 g）；对照药物为不含利多卡因凝胶膏即安慰剂，均由北京泰德制药股份有限公司提供。将试验药物在中午12点前贴于疼痛明显患处，每天贴的时间≤12 h，贴的面积根据实际情况使用，每日使用最多不超过3贴。

受试者首先入组筛选/单盲安慰剂导入期，即安慰剂局部外用，使用1周。之后受试者仍符合入选标准，则按照随机原则进入5%利多卡因凝胶膏组或安慰剂组治疗，疗程4周。

受试者每日早晨在日记卡上最能表示过去的24 h疼痛视觉模拟线的位置上画线。在基线、0 d、第1周、第2周及第4周进行访视，每次访视时需要患者对过去1周内的疼痛再进行评价，包括疼痛评级指数（pain rating index， PRI）、VAS及现时疼痛强度指数（present pain intensity，PPI）的评分。

1.3 观察项目

1.3.1 McGill疼痛问卷简表 受试者每次访视时，描述在过去1周的疼痛情况，PRI按照0=无，1=轻度，2=中度，3=重度进行评分。在最能表示过去1周疼痛情况的疼痛视觉模拟线的位置上画线，之后用标尺测量VAS的具体数值，以毫米（mm）表示，即0～100 mm（患者日记卡中的VAS亦采取同样的测量方法）。PPI按照0=没有疼痛，1=轻度，2=不舒服，3=剧烈，4=非常剧烈，5=极度剧烈进行评分。

1.3.2 安全性观察指标 每次访视检查生命体征、记录不良事件及合并用药。基线及第4周时进行血、尿常规，肝、肾功能，12导联心电图检查。基线、0 d及第4周时进行尿妊娩试验（适用于育龄妇女）。

2　结果

本研究共入组受试者242例，利多卡因凝胶膏组122例，安慰剂组120例。脱落22例（9.09%），分别为13例（10.66%）和9例（7.50%），脱落率两组间比较差异无统计学意义，脱落原因两组分别为不良事件5例和1例，缺乏疗效各3例，失访1例和2例，其他4例和3例。FAS集234例，利多卡因凝胶膏组119例，安慰剂组115例；PPS集220例，分别为109例和111例；SS集235例，分别为119例和116例。

2.1 一般资料

受试者一般资料两组间比较差异均无统计学意义，具有可比性，见表1。PHN疼痛性质依次为针刺般疼痛（62.85%）、对触觉敏感的疼痛（61.95%）、烧灼般疼痛（40.59%）、跳动性疼痛（38.52%）、残酷且折磨性的疼痛（33.78%）、沉重/压抑性疼痛（29.92%）、使人疲惫/精疲力尽的疼痛（28.22%）、刀扎般疼痛（27.81%）、抽筋似疼痛（26.13%）、酸痛（26.04%）、电击似疼痛（24.39%）、撕裂似疼痛（23.10%）、齿咬般持续疼痛（12.42%）、使人感到害怕的疼痛（11.59%）、使人想呕吐的疼痛（5.52%）。

2.2 主要疗效

与基线相比，第4周时受试者日记卡中VAS平均下降差值利多卡因凝胶膏组为（20.71±19.07） mm，安慰剂组为（8.04±14.25）mm，两组间比较差异具有统计学意义（P＜0.0001），见表2。

表1　疱疹后神经痛患者一般资料

表2　与基线相比不同时间点受试者日记卡VAS平均下降差值（±s，mm）（FAS）

表2　与基线相比不同时间点受试者日记卡VAS平均下降差值（±s，mm）（FAS）

时间　　利多卡因凝胶膏　　安慰剂　P值0 d　7.06±10.55　4.43±8.71　 0.0662 1周　13.84±14.89　 6.86±12.64　　＜0.0001 2周　18.31±17.06　 7.31±12.83　　＜0.0001 4周　20.71±19.07　 8.04±14.25　　＜0.0001

2.3 次要疗效

与基线相比，第4周时VAS下降率达到30%的利多卡因凝胶膏组为56.07%，安慰剂组为20.59%；VAS下降率达到50%的分别为36.45%和11.76%，两组间比较差异均具有统计学意义（P＜0.0001）。

0 d时，PRI评分利多卡因凝胶膏组为（7.38± 4.80）分，安慰剂组为（8.27±6.34 )分（P=0.7093）；第1周时分别为（5.78±4.52）分和（6.98±5.68）分（P= 0.0893）；第2周时分别为（4.41±3.70）分和（6.06±5.09）分（P=0.0032）；第4周时分别为（3.89± 4.06）分和（5.93±5.10）分（P＜0.0001）。在第4周时跳动性疼痛、齿咬般持续疼痛、沉重/压抑性疼痛改善两组间比较差异均具有统计学意义（P=0.0144，P=0.0111，P=0.0035）。第2周及第4周时两组间PPI比较差异均具有统计学意义。

与0 d相比，第1周时VAS平均下降差值利多卡因凝胶膏组为（7.67±10.96）mm，安慰剂组为（5.65 ±11.22）mm（P=0.0336）；第2周时分别为（14.60± 16.93）mm和（8.64±14.70）mm（P= 0.0012）；第4周时分别为（21.70±19.47）mm和（9.87±16.62）mm （P ＜0.0001）。

利多卡因凝胶膏组早期脱离率为1.68%，安慰剂组为7.83%，两组间比较差异具有统计学意义

用药后出现局部皮肤刺激反应按照0～7分记录，0分=未见刺激性；1分=轻微红斑，刚刚能观察到；2分=明显的红斑，肉眼易见，轻微水肿或轻微丘疹反应；3分=红斑和丘疹；4分=明显的水肿：5分=红斑、水肿和丘疹；6分=水疱；7分=强烈反应，分布范围超出测试部位。其他反应按照A～G记录，A=无；B=皮肤表面轻微发亮；C=皮肤表面明显发亮；D=皮肤表面发亮，伴有脱皮和皲裂；E=皮肤表面发亮，伴有裂纹；F=整个或部分粘贴部位被覆一层渗出物干膜；G=小的斑点性糜烂和（或）痂。

1.4 疗效评价

主要疗效：与基线相比，第4周时受试者日记卡中每日VAS平均下降值。

次要疗效：与基线相比，第4周时受试者日记卡中每日VAS平均下降率达到30%和50%的受试者比例。与0 d相比，第4周时McGill疼痛问卷简表中PRI、VAS及PPI的改变。早期脱离率。

1.5 数据分析与统计学方法

采用SAS（9.3）统计分析软件。统计学显著性检验均采用双侧检验，以P≤0.05作为判断差别有显著性的标准。优效比较采用协方差分析95%置信区间进行判断。对于计量资料，选用t检验、方差分析或秩和检验。对于计数资料，采用卡方检验、Fisher的精确检验或秩和检验。（P=0.0264）。

2.4 安全性评价

不良事件发生率利多卡因凝胶膏组为22.5%，安慰剂组为25.86%，其中判断与研究药物可能相关的不良反应发生率分别为10.83%和12.93%。利多卡因凝胶膏组发生不良反应18例次，安慰剂组17例次，主要表现为皮肤刺激，以发痒、红痛为主，皮肤刺激反应发生率分别为5%和6.03%。此外，利多卡因凝胶膏组还报道肝酶异常1例，头晕1例；安慰剂组尿常规异常1例（3例次）、肝酶异常2例，困乏、血小板异常、总胆红素升高各1例。两组间比较差异均无统计学意义。

3　讨论

本研究显示5%利多卡因凝胶膏治疗PHN随着用药时间的延长止痛效果逐渐升高，在治疗的各个时间点其疗效均明显优于安慰剂，且早期脱离率远低于安慰剂。其中受试者日记卡中每日记录的VAS与访视时回顾过去1周的VAS平均下降结果相一致，说明止痛效果是受试者对疼痛改善的真实反应。第4周时，接受5%利多卡因凝胶膏受试者VAS下降率达到30%的为56.07%；VAS下降率达到50%的为36.45%。受试者从治疗前的中度疼痛逐步缓解为轻度疼痛，且对跳动性疼痛、齿咬般的持续疼痛、沉重/压抑性疼痛的改善明显优于安慰剂。

Bradley等[3]采用神经性疼痛评分研究显示，5%利多卡因硬膏可以降低所有普遍的神经性疼痛的强度。一项研究比较了普瑞巴林和5%利多卡因硬膏治疗PHN和糖尿病疼痛性多发神经病变[4]，结果显示5%利多卡因硬膏对于PHN的疗效（62.2%）优于口服普瑞巴林（46.5%），其中PHN改善≥30%的患者为57.8%（普瑞巴林48.8%）；改善≥ 50%的为35.6%（普瑞巴林20.9%），且5%利多卡因硬膏在患者满意度及生活质量上具有良好的有效性和安全性，支持了5%利多卡因硬膏在局部神经性疼痛治疗的一线地位。本研究结果与文献报道相似。

判断与5%利多卡因凝胶膏可能有关的不良反应发生率为10.83%，与安慰剂相似。不良反应的主要表现是局部皮肤刺激反应（5%）。文献报道的5%利多卡因硬膏不良反应最常见的也是使用部位的皮肤反应（5.8%）[4]，多数为轻度或中度反应，耐受性良好[2]。本研究结果与文献报道相似。本研究也特别关注了受试者心脏方面的不良反应，没有发现有临床意义的心电图异常；其他的全身不良反应与药物的相关性有待今后进一步考证。

综上所述，5%利多卡因凝胶膏外用治疗PHN止痛效果肯定，随着用药时间的延长，疗效逐渐提高，其疗效明显优于安慰剂，耐受性良好，安全性高,使用方便。

【参 考 文 献】

[1]林志淼, 杨勇, 李若瑜. 带状疱疹及后遗神经痛 [J]. 临床皮肤科杂志, 2010, 39(6):393-395.

[2]Garnock-Jones KP, Keating GM. Lidocaine 5% medicated plaster: a review of its use in postherpetic neuralgia [J]. Drugs, 2009, 69(15):2149-2165.

[3]Galer BS, Jensen MP, Ma T, et al. The Lidocaine patch 5% effectively treats all neuropathic pain qualities: results of a randomized, doubleblind, vehicle-controlled, 3-week efficacy study with use of the neuropathic pain scale [J]. Clin J Pain, 2002, 18(5):297-301.

[4]Baron R, Mayoral V, Leijon G, et al. 5% lidocaine medicated plaster versus pregabalin in post-herpetic neuralgia and diabetic polyneuropathy: an open-label, non-inferiority two-stage RCT study [J]. Curr Med Res Opin, 2009, 25(7):1663-1676.

（本文编辑 耿建丽）

收稿日期（2014-12-01 修回日期 2015-01-30）

通讯作者：李若瑜，E-mail: Iry0660@gmail.com

作者简介：王爱平，主任医师，研究方向：医学真菌学，E-mail: wangap@medmail.com.cn

DOI：10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20150306

[文章编号]1674-1293(2015)03-0181-04

[文献标识码]A

[中图分类号]R752.12