癫痫治疗的研究进展

龙乾发 汪平 汪凯 刘远杨 伊西才 王剑博 阳昊 樊才瑞 罗强 费舟* 刘卫平*

(1第四军医大学西京医院神经外科，陕西 西安 710032; 2西安市中心医院神经外科，陕西 西安 710003)

·综述·

癫痫治疗的研究进展

龙乾发1,2汪平2汪凯1刘远杨1伊西才1王剑博1阳昊1樊才瑞1罗强1费舟1*刘卫平1*

(1第四军医大学西京医院神经外科，陕西 西安 710032;2西安市中心医院神经外科，陕西 西安 710003)

癫痫; 药物; 手术; 细胞治疗

癫痫是指以癫痫发作为主要表现的脑部持久或继发性改变，并可引发神经生物学、心理学、社会学以及认知功能等方面的严重后果，目前认为反复出现癫痫发作才可诊断为癫痫，偶尔仅有一次的发作尚不能诊断为癫痫[1]。目前全世界约有5 000万癫痫患者，其中90%的患者在发展中国家，特别是随着人口老龄化的加剧，这个数字还在不断扩大。癫痫多发于婴幼儿和老年，同时也可继发于损伤应急和外科术后，甚至术后恢复期。就欧美国家统计，癫痫的社会负担与男性肺癌和女性乳腺癌相当，每年投入控制活动性癫痫的费用超20亿美元，同时还未包括由癫痫所导致的心理刺激、抑郁及其他间接伤害的相关损失，因此癫痫治疗为医学科学特别是神经科学带来了严峻考验[2]。癫痫通常可控但是难以治愈，即使应用现有最好的治疗方案包括对一些难治性癫痫的手术治疗，仍有超30% 癫痫患者会出现不同程度的自发性再发作。同时癫痫也可伴发于人类的特定时期，如婴幼儿期中枢神经系统发育不完善，或颅内术后抑制性神经元丢失或神经传导通路被阻断，兴奋性神经元过度放电得不到抑制性神经元的有效拮抗而引发癫痫。因此癫痫已不仅仅被认为是单一的功能失调，而是一种由于颅内神经网络异常活动呈现不同程度癫痫发作的综合征，因此癫痫的治疗一直神经科学界的一大难题，各国神经科医师也试图通过不同的治疗手段来解决目前的抗癫痫困境。

一、药物治疗

药物治疗是目前抗癫痫的主要手段，也是目前认为最有效的方法，大约一半以上的癫痫都可药物控制，但不能根除。大量基础研究和临床实践证实不同类型的癫痫(如大发作或小发作、癫痫持续状态或间断性发作等)、不同人群的癫痫需要选择不同的治疗方案[3]，不仅如此，决定癫痫治疗效果的关键因素还包括开始服药时间、一线药物选择、药物使用周期、药物应用剂量等等[4]，因此癫痫治疗需要制定明确的个体化方案。至于何时开始系统性的抗癫痫治疗对于患者至关重要，总体来说，癫痫的严重程度、持续时间、个体忍耐力等都是癫痫治疗需要参考的指标，一旦评估不足，将给患者及社会带来沉重负担，如患者的身体伤害、家庭负担、社会影响等等。目前广泛应用的一线抗癫痫药为苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸钠等，以及用于控制大发作的苯二氮卓类药，同时新的抗癫痫药如加巴喷丁、拉莫三嗪、氨已烯酸、托吡酯、左乙拉西坦片、非氨酯随着医学科学的发作也正逐步进入临床。尽管临床抗癫痫策略众多，目前多推荐Marson等于1999年探索总结的治疗方案[5]，即对于较为严重的癫痫患者，如果发作间期不到1～2年或患者有强烈的治疗愿望，多在两次大发作后开始药物治疗。其次就是约有一半的患者在一次大发作后，未见有自发性大发作不推荐及时药物控制，因为绝大部分抗癫痫药具有明显的毒副作用，而且众多试验证据提示对肝肾功能损害严重。尽管如此，但对于高危复发的癫痫患者也可能需要尽早药物治疗，特别是一旦癫痫大发作预后特别差的患者，尽早用药可以达到一定的预防效果，毕竟一些耐受力差的老年患者，一旦癫痫再发作预后较差。同时对于一些重要功能区，特别是损伤颞叶皮层或海马的手术，术后可能引起一些关键抑制性神经元如伽马氨基丁酸(gamma-amino butyric acid, GABA)能神经元缺失或损伤，建议术后及时予以预防癫痫。癫痫治疗的最终目标是控制癫痫发作周期并尽量避免药物副作用，因此抗癫痫的一线药物主要以患者癫痫类型或症状为主要指导，最好依据临床随机对照试验数据作出合理选择。为使选择药物达到良好的抗癫痫效果，必须将药效和个体耐受性结合起来，同时又不能过分放大药物的副作用，毕竟并不是所用的药物副作用都影响患者的生活质量。鉴于众多临床实验缺陷和社会现实问题，世界许多国家和地区对抗癫痫药有着不同的指导策略和方法，因为除了药物作用和功效，患者特异质反应、药物致畸性、慢性副作用、酶诱导反应及药物相互作用等都将影响临床试验结果，进而影响临床抗癫痫药物选择。大量研究表明癫痫药物除了考虑发作类型、特定年龄段(如婴幼儿、孕妇、老年)、并发症等，还应考虑患者的经济实力，因此抗癫痫的一线药物选择必须因人而异。同时不同抗癫痫药物有着自己的作用特点，合理考虑药物的半衰期和最佳血药浓度不仅有利于促进中枢神经系统的耐受性，还可减轻药物的副作用，一般来说控制癫痫发作的最小剂量是最佳选择，同时根据癫痫的发作类型和特点，还可考虑使用长效缓释或即效的抗癫痫药物[6]。回顾文献，结合诸多药物治疗癫痫的特点和要求，不难看到临床许多药物抗癫痫方案虽经过长时间发展和改良，但是定制合理的个体化抗癫痫方案颇具挑战。

二、外科手术

外科手术对于药物难以控制的大发作或药物治疗不佳的局灶性癫痫无疑是条捷径，因为手术切除癫痫灶基本可以控制绝大多数的大发作及解决一些局灶性癫痫的根本问题，但是术后仍需服用抗癫痫药物积极预防或控制一些术后并发症[7]。癫痫手术的关键点包括两个部分：其一就是准确定位癫痫灶(即引发身体异常放电的位置)，这将直接关系到癫痫治疗的效果；其二就是术前评估癫痫术后是否影响正常脑功能，因为一些重要功能区如躯体运动区、语言区、视听中枢等一旦连同癫痫灶切除将得不偿失，因此术前合理评估直接影响患者预后[8]。随着医学辅助设备的发展，脑电图(electroencephalography, EEG)检查、视频脑电图监测、神经生理学评估和影像学证据，如MRI、单光子发射计算机断层扫描(single photon emission computed tomography, SPECT)、正电子断层成像技术(positron emission tomography, PET)将为癫痫提供更准确可靠的诊断和手术参考。不仅如此，一些局灶性癫痫的靶点甚至需要采用动脉异戊巴比妥钠测试、功能性MRI或脑磁图(magnetoencephalography, MEG)来提供诊断依据，甚至在无创性检查无法定位癫痫灶或区别病灶区脑组织功能的时候，特定靶点需要应用颅内电极经行长时间视频脑电图监测来确定手术靶位[9,10]。某些患者甚至需要皮层电极刺激或皮层脑电描记进行脑地形图检查来辅助手术定位。目前癫痫外科如处理肿瘤和动静脉畸形一样，对于一般的癫痫病灶，主要策略是手术切除病灶，从源头上解决癫痫发作的诱发点，通常能有效控制由这些病灶区引发的癫痫。对于一些特殊的癫痫患者，如以海马硬化为主要病变的颞叶癫痫，最通常的手术方式是前颞叶切除术或去除包括杏仁核和海马在内的颞叶前段。因为海马、杏仁核与记忆和语言功能关系密切，全部切除将严重影响患者的正常脑功能，所以一些神经外科专家建议选择性的切除杏仁核和海马。颞叶癫痫手术尽管需慎重权衡，且患者面对较大术后风险，但是较多临床实践表明，选择性的切除杏仁核和海马能有效缓解癫痫症状并保持相当长一段时间，且能减少患者的后期抗癫痫开支，因此该手术对于一些顽固性颞叶癫痫患者不失为一个有利策略。为减少一些特发或重要功能区癫痫的发作频率和程度，有时候不得不采取姑息性手术，如胼胝体切开或胼胝体口开大术能防止局部发作引发全脑癫痫，但将导致患者意识丧失，因此只有在其他治疗无效的情况下才采用这种姑息性手术。多处软脑膜下横切术也可用来阻止癫痫向全皮层扩散，特别是癫痫灶位于皮层的重要功能区，目前最新临床手段采取神经导航和皮层脑电图定位，而后通过辐射状切除能有效抑制癫痫发作和保留部分重要功能区。多发灶的分区切除有时在姑息性手术也具有可行性，虽不能消除癫痫发作，但是对于控制癫痫发作的频率和程度还是有很大帮助。尽管许多癫痫手术能清除病灶，有效抑制癫痫发作，缓解患者痛苦，但许多患者还是因为畏惧手术风险和术后并发症放弃癫痫外科治疗。

三、饮食及其他非侵入性治疗手段

生酮饮食、电刺激及其他非侵入性手段也正积极探索应用于癫痫治疗。生酮饮食，作为高脂肪、低碳水化合物的饮食方案，早在上个世纪20年代就被证实对癫痫有明显的抑制作用。眼下尽管药物是抗癫痫的主力军，但是对于儿童，考虑药物的毒副作用，生酮饮食如阿特金斯仍然被提倡用于幼儿抗癫痫，而且这种饮食方案已开始应用于成人癫痫患者[11]。到上个世纪90年代，一些特殊抗癫痫饮食由于具有明显的抗癫痫效果而无明显副作用得到了医学界的追捧，特别是对一些严重程度高、目前医疗手段无法控制的儿童患者，一些生酮饮食配方显示出独特的抗癫痫效果。随着立体定向技术的发展，电刺激直接作用于预定靶位或靶点成为可能，同时大量基础研究和临床试验支持电刺激可作为新的抗癫痫手段，目前用于抗癫痫的电刺激主要包括迷走神经刺激(vagus nerve stimulator, VNS)、反应神经刺激系统(responsive neurostimulation system, RNS)和深部电刺激(deep brain stimulation, DBS)[12]。VNS设备通过植入心脏起搏器与颈部迷走神经相连，通过预置的时间间隔和强度刺激迷走神经，其抗癫痫效果与病灶的位置有明显相关性。研究表明50%的患者可有效抑制癫痫的发作频率，尽管与外科手术相比还有差距，但对于不愿手术、病灶位于重要功能区或多发病灶的患者不失为一个恰当选择[13]。RNS通过固定电子设备于颅骨，同时置入电极到颅内可能的癫痫病灶区，颅内电极通过发送EEG信号到设备，当发现EEG呈一定的癫痫发作标准，固定于颅骨的电子设备将通过电极发送电荷到癫痫灶，从而抑制癫痫发作。尽管该治疗手段目前正处于研究探索阶段，由于它是通过EEG扑捉癫痫信号从而反馈性发送电荷抑制癫痫发作，部分模拟了颅内兴奋性-抑制性调节回路，因此可能具有广阔的开发前景和临床应用价值。DBS设备则植入胸部，与VNS类似，但是电极刺激主要是通过颅骨传入深部脑结构，而丘脑前核是其作用的靶点，其抗癫痫的有效性同样与癫痫灶的位置有很大关系。除此之外，如γ刀和其他放射性非侵入性手术也正积极研究探索用于抗癫痫治疗。

四、细胞治疗

随着干细胞研究的深入，细胞治疗作为一个崭新的抗癫痫策略开始得到广泛关注，因为大量研究证实干细胞移植在功能性疾病或损伤模型中可替代缺失或损伤的关键神经元、释放疾病修饰物质、或激发内源性干细胞活性，进而改善疾病和影响疾病转归[14]。鉴于药物、外科手术等治疗癫痫的局限性，细胞移植可能分泌相关作用因子、促进内源性抗癫痫物质的产生或者直接修复癫痫损伤的神经元回路，从疾病源头对抗癫痫拓展了再生医学在抗癫痫中的应用。细胞治疗克服了癫痫药物广泛扩散和系统性毒副作用的缺点，最早尝试细胞治疗癫痫的研究是应用胚胎去甲肾上腺素能神经元植入点燃癫痫模型的双侧海马区，拟直接修复损伤神经元，通过对抗兴奋性神经元异常放电抑制癫痫的发展。随后发现儿茶酚胺分泌型神经元通过分泌儿茶酚胺类类物质也可有效抑制不同类型的癫痫发作，后来通过脑室内植入蓝斑或海马神经元直接补充缺失或受损神经元在控制癫痫发作频率方面也呈现出积极效果[15]。不仅如此，研究者考虑腺苷在中枢神经系统中具有抗惊厥和神经保护作用，分泌腺苷类细胞注入癫痫灶同样可作为对抗癫痫的治疗手段。因为突触的腺苷位于胶质细胞，受控于腺苷激酶(adenosine kinase, ADK)的调节，关于癫痫形成的腺苷激酶假说正是由于脑损伤后导致胶质增生上调ADK活性，产生局部腺苷缺乏并引发癫痫，因此移植细胞分泌腺苷可能有效修复癫痫。最早研究通过基因工程设计胶囊包被成纤维细胞后经胞膜释放腺苷，在抑制癫痫发作方面具有明显效果[16]，后续试验又通过修饰胚胎干细胞使其释放腺苷证实了这种策略的可行性。尽管如此，这种方法步入临床还有很长的一段路要走，毕竟与未修饰的细胞应用相比，基因修饰干细胞应用于临床还有许多障碍，如基因缺失会否导致不可预见的突变、致瘤、系统功能障碍等。因此，许多研究者开始探索直接应用与癫痫密切相关的GABA能神经元移植，通过大量的癫痫模型或癫痫患者组织学研究，海马及周围皮质都存在GABA能中间神经元缺失或损伤[17]，尽管不能确定这就是癫痫发作的根本原因或诱发因素，抑制性GABA能神经元的缺失显然与癫痫有着密不可分的关系。因此许多学者开始探索通过移植GABA能神经元或它们的前体细胞治疗癫痫，结果发现GABA能神经元或它们的前体细胞移植后明显促进癫痫的功能恢复(如降低急性期死亡率、自发性再发作频率、脑电图癫痫波的频率等)和海马及周围皮质神经元再生[18]。然而GABA能神经元或它们的前体细胞多取自胚胎或中枢神经组织，仍然存在许多难以逾越的伦理和来源障碍。

综上所述，不难看出目前针对癫痫尚缺乏有力的治疗措施。即便药物可控制大多数类型的癫痫，但是对于不同的癫痫种类或患者个体差异必须制定不同的治疗方案。随着神经科学的发展，特别是显微神经外科和相应诊断监测设备的改善，外科治疗也已广泛应用于临床抗癫痫，但是手术治疗仅停留在局灶性癫痫或癫痫病灶位于非重要功能区。立体定向技术的发展更是将癫痫治疗推上了新的台阶，但是远期效应还待进一步观察和随访。面对如此窘迫的疾病和庞大的患者群，为追随医学科学的发展有必要探索一条新的抗癫痫策略。干细胞研究和探索打破了中枢神经系统不能再生的神话，同时也为癫痫治疗带来了新的方向，但是鉴于神经干细胞和胚胎干细胞的来源匮乏和伦理障碍，有必要积极探索新的细胞源。

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1671-2897(2016)15-478-03

龙乾发，博士研究生，E-mail: lonva@live.cn

*通讯作者：刘卫平，教授、主任医师，E-mail: liuwp@fmmu.edu.cn；费舟，教授、主任医师，E-mail: feizhou@fmmu.edu.cn

R 742.1

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2013-02-20；

2013-04-20)