非小细胞肺癌肿瘤组织血管浸润对预后的影响

温焕舜 梁朝阳

非小细胞肺癌肿瘤组织血管浸润对预后的影响

温焕舜 梁朝阳

目前肺癌已成为我国发病率和病死率均位居第一的癌症，对于其预后相关因素的研究至关重要。TNM分期是评估肺癌预后最重要的指标，但相同分期的肺癌尤其是早期肺癌的预后仍然存在诸多变化。血管浸润在癌症的进展和转移上扮演重要角色，也可能成为非小细胞肺癌的预后因素。研究表明血管浸润对于早期肺癌尤其是未出现淋巴结转移的早期肺癌的预后有重要影响，有的学者进一步建议将血管浸润纳入早期肺癌的TNM分期系统。文章主要对血管浸润与非小细胞肺癌的预后进行了综述。

肺癌； 预后； 血管浸润

目前肺癌已成为我国发病率和病死率均位居第一的癌症，尽管对于早期患者来说手术有着确切的疗效，但5年总体生存率仍然只有15．6%［1］。在判断肺癌的预后上，TNM分期扮演着重要的角色，但对于TNM分期相同的患者其预后仍然有着诸多变化，尤其是对于早期肺癌患者。因此，寻找更多的预后因素并根据预后因素决定是否行进一步治疗仍然是必要的。

肺癌组织血管浸润（blood vessel invasion）自1979年Yoshida等［2］第一次在肺癌中明确描述后，其与肺癌患者的预后相关性在国外逐渐受到越来越多地关注。然而，由于评估血管浸润的方法工作量较大，国内病理科并不将其作为常规评估项目，加上临床医师对其重视程度不够，国内鲜见相关临床研究。本文将对肺癌血管浸润进行综述，可以对临床工作的开展提供一定的帮助。

一、肺癌组织血管浸润评价方法

肺癌血管浸润指肿瘤细胞浸润突破血管管壁进入血管管腔，在显微镜下观察病理切片可见到血管管腔内的肿瘤细胞聚集。与其相似的还有淋巴管浸润，二者统称为脉管浸润。动物实验［3］已经证实，对存在血管浸润的血管进行灌洗可以从灌洗液中找到肿瘤细胞，而这些肿瘤细胞如果免疫逃逸并到达靶器官，则会开始新生血管并形成转移灶。因此也有研究者［4］将出现脉管浸润考虑为亚临床转移：一旦出现脉管浸润则进入转移期，肿瘤的生长和转移都将大大加速。

血管浸润最早的判断方法需要苏木素－尹红（hematoxylin－eosin，HE）细胞染色后由病理学医师在光镜下寻找确切的血管内皮细胞，在内皮细胞围成管腔结构中寻找成簇的癌细胞。然而由于操作困难以及精确度欠满意，目前已替换为采用HE细胞染色的同时，利用Elastica－Van－Gieson（EVG）染色法将弹力纤维层染出。在弹力纤维层围成的管状结构中如发现血细胞成分考虑为血管结构，同时发现成簇的癌细胞则考虑为血管浸润。在临床研究中，血管浸润和淋巴管浸润同为脉管浸润，有时是作为同一研究对象出现的［5］，但是大部分时候研究者们并不认为二者可以等同［6］。因此，如何更好地鉴别二者也成为研究者首先要解决的问题之一。血管与淋巴管的鉴别有时仅通过管状结构内的血细胞成分会出现偏差，因此研究者们首先采取了对血管内特殊成分进行染色的方法来鉴别血管与淋巴管，所用的特殊标志物包括Ⅷ因子相关抗原以及血小板内皮细胞黏附抗原（CD31）［7］。血管的特异标记有时仍无法很好地区分血管与淋巴管，此时则需要进一步对淋巴管进行染色以行区分，Satoshi等［8］在使用了D2－40（一种相对分子量为4×107的唾液糖蛋白）作为淋巴管内皮细胞的单克隆抗体并结合已有的方法后，在血管浸润的判断上取得了更加优秀的表现。

二、血管浸润对非小细胞肺癌预后的影响

血管浸润最早由Yoshida等［2］在1979年描述，研究选取了110例接受手术的肺癌患者，其中43例5年内无复发及死亡，67例在术后1年内死亡，比较两组患者的各项临床指标，发现血管浸润是肺癌预后的独立危险因素。虽然当时的肺癌TNM分期系统并不完善，文章中也没有提及分期，但仍然显示出血管浸润在肺癌预后判断中的作用，并开始引起研究者的重视。

1996年Kessler等［7］选取了593例行手术治疗的非小细胞肺癌患者，单因素分析显示T分期、N分期、血管浸润以及坏死比例是生存期的危险因素；进一步多因素分析显示血管浸润是最显著的危险因素，甚至强于T分期和N分期。然而，同期的相关研究［9］却有着不同的结论，结果并没有显示出血管浸润对预后的显著影响。Rigau等［10］的研究同样未能发现血管浸润可作为预后的独立危险因素，但研究者进一步按照TNM分期分出亚组，结果发现对于Ⅰ～Ⅱ期患者，血管浸润可作为远处转移的不良预后因素。考虑到血管浸润可能为远处及纵隔淋巴结转移的危险因素［11］，对于已出现远处及纵隔淋巴结转移的患者意义较小，因此进一步的研究大部分开始将研究对象锁定在早期肺癌（Ⅰ～Ⅱ期）。

Khan等［12］选取98例病理分期为T1－2N1M0的非小细胞肺癌患者，结果显示血管浸润与脏层胸膜浸润、病理学非鳞癌同为独立不良预后因素。但Poncelet等［13］的研究却没能得出相同的结论：研究选取了334例病理分期为Ⅰ～Ⅱ期并接受根治性切除的肺癌患者，分析结果虽然提示血管浸润与T分期、分化程度相关，但未能发现与远期生存的相关性。同样提示血管浸润作为引发转移的步骤，可能是导致不良预后的原因，该机制已经在动物实验［3］中证实，但对于已经出现淋巴结转移的患者，其意义则不确定。而美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南中对于存在淋巴转移患者的治疗中已包含化疗，是否存在血管浸润对于治疗方案的选择也无帮助。因此，更多的学者将研究点放在了未出现淋巴转移的肺癌的研究中。

Gabor等［14］在2004年针对T1－3N0M0的手术患者进行了研究，结果显示了对于未出现淋巴结转移的完全切除肺癌患者，血管浸润可作为独立的不良预后因素。Pechet等［15］选取100例Ⅰ期肺癌患者作为研究对象，经手术完全切除后，血管浸润组（39例）和非血管浸润组（61例）的5年生存率分别为38%和73%（P＜0．001），提示血管浸润与生存率负相关。Miyoshi等［16］对258名Ⅰ期患者进行分析后也得出了同样的结论，并建议血管浸润可作为TNM分期系统的补充因素。基于越来越多的相关研究，2010年NCCN指南将血管浸润作为高风险因素加入了Ⅰb期肺癌的术后治疗，表述为：对于完整切除、切缘阴性的Ⅰb期非小细胞肺癌患者，如出现高风险因素（包括低分化、血管浸润、楔形切除、切缘过近、肿瘤直径＞4cm、脏层胸膜浸润、淋巴结情况不确定）则考虑行进一步化疗［17］。

在NCCN将血管浸润纳入之后，越来越多的研究者开始关注该因素。2011年王俊等［18］发表了一篇关于肺癌血管浸润的meta分析，文中荟萃分析了52篇研究共16 535例患者的相关资料，最终结论显示血管浸润与无瘤生存率和总生存率负相关，而在Ⅰ期患者中血管浸润更与复发率负相关。

然而，有部分学者并不满足于将血管浸润作为高风险因素纳入NCCN指南。Tsuchiya等［19］在2007年研究了995例Ⅰ～Ⅱ期非小细胞患者，发现Ⅰa期非血管浸润组患者的5年生存率显著高于Ⅰa期脉管浸润组，差异有统计学意义（88．7%vs 78．7%，P＝0．011）；而Ⅰa期脉管浸润组与Ⅰb期非脉管浸润组患者之间则无统计学差异（78．7%vs 73．6%，P＝0．467）。进一步分析发现，Ⅰb期非脉管浸润组患者的5年生存率显著高于Ⅰb期脉管浸润组，差异有统计学意义（73．6%vs 61．4%，P＝0．036），而Ⅰb期脉管浸润组与Ⅱa期非脉管浸润组患者的5年生存率比较差异无统计学意义（61．4% vs 60．7%，P＝0．251）。作者认为应当将脉管浸润纳入TNM分期系统中，出现脉管浸润则升期：Ⅰa期升为Ⅰb期，Ⅰb期升为Ⅱa期。Ruffini和Kudo等［2021］则分别在2011年和2013年进一步细化对血管浸润的研究，结果发现了Ⅰb期患者和Ⅱa期患者的预后有重叠部分，T1a期血管浸润患者与T1b期非血管浸润患者5年生存率相似，并建议将血管浸润纳入TNM分期系统当中：出现血管浸润即致T升期。2015年Hamanaka等［22］的研究同样表明存在血管浸润的病理Ⅰa期患者与Ⅰb期无浸润患者复发率相近。同年Shimada等［23］在对1 884例患者进行分析后发现，在病灶直径＜5cm的肺癌患者中，是否存在血管浸润对预后有明显影响，并同样建议血管浸润应当被纳入TNM分期系统。

2014年，Neri等［24］将脉管浸润与胸膜浸润进行了对比研究，共入组2 657例患者。首先对脉管浸润与5年无瘤生存的相关性进行研究，结果显示脉管浸润组的5年无瘤生存率为52．6%，显著低于无脉管浸润组的87．5%，差异有统计学意义；研究者进一步对于T分期相同的患者，依据存在脉管浸润或胸膜浸润进一步分为亚组，结果显示脉管浸润作为独立不良预后因素与胸膜浸润相似。因此，研究者建议进一步收集脉管浸润相关资料并在下一版TNM分期系统中将其纳入。

还有学者进一步研究了特殊类型肺癌中血管浸润的影响。Vieria等［25］在2014年发表的论文研究了血管浸润对肉瘤样癌预后的影响，结果显示血管浸润是肉瘤样癌的重要不良预后因素，这也提示进一步细化肺癌亚型与血管浸润的关系可能成为未来的研究方向。

三、总结

血管浸润可以作为早期非小细胞肺癌预后的独立危险因素，对于出现血管浸润的患者，在治疗选择上应该更加积极。目前血管浸润已作为高风险因素被纳入NCCN指南中，进一步研究指向为是否可以被纳入TNM分期系统当中。

1 Panel NSCLCPG．NCCN clinical practice guidelines in oncology：Non－Small Cell Lung Cancer［S］．Vesion 1，2013．

2 Yoshida T，Shirakusa T，Shigematsu N，et al．Histopathological factors predictive for prognosis of lung cancer［J］．Jpn J Surg，1979，9（3）：210－217．

3 Liotta LA，Kleinerman J，Saidel GM，et al．Quantitative relationships of intravascular tumor cells，tumor vessels，and pulmonary metastases following tumor implantation［J］．Cancer Res，1974，34（5）：997－1004．

4 Macchiarini P，Dulmet E，De Montpreville V，et al．Prognostic significance of peritumoural blood and lymphatic vessel invasion by tumour cells in T4non－small cell lung cancer following induction therapy［J］．Surg Oncol，1995，4（2）：91－99．

5 Tsuchiya T，Akamine S，Muraoka M，et al．Stage IA nonsmall cell lung cancer：vessel invasion is a poor prognostic factor and a new target of adjuvant chemotherapy［J］．Lung Cancer，2007，56（3）：341－348．

6 Brechot JM，Chevret S，Charpentier MC，et al．Blood vessel and lymphatic vessel invasion in resected nonsmall cell lung carcinoma．Correlation with TNM stage and disease free and overall survival［J］．Cancer，1996，78（10）：2111－2118．

7 Kessler R，Gasser B，Massard G，et al．Blood vessel invasion is a major prognostic factor in resected non－small cell lung cancer［J］．Ann Thorac Surg，1996，62（5）：1489－1493．

8 Hashizume S，Nagayasu T，Hayashi T，et al．Accuracy and prognostic impact of a vessel invasion grading system for stage IA non－small cell lung cancer［J］．Lung Cancer，2009，65（3）：363－370．

9 Ho M，Yang E，Matcuk G，et al．Identification of endothelial cell genes by combined database mining and microarray analysis［J］．Physiol Genomics，2003，13（3）：249－262．

10 Rigau V，Molina TJ，Chaffaud C，et al．Blood vessel invasion in resected non small cell lung carcinomas is predictive of metastatic occurrence［J］．Lung Cancer，2002，38（2）：169－176．

11 Mineo TC，Ambrogi V，Baldi A，et al．Prognostic impact of VEGF，CD31，CD34，and CD105expression and tumour vessel invasion after radical surgery for IB－IIA non－small cell lung cancer［J］．J Clin Pathol，2004，57（6）：591－597．

12 Khan OA，Fitzgerald JJ，Field ML，et al．Histologicaldeterminants of survival in completely resected T1－2N1M0 nonsmall cell cancer of the lung［J］．Ann Thorac Surg，2004，77（4）：1173－1178．

13 Poncelet AJ，Cornet J，Coulon C，et al．Intra－tumoral vascular or perineural invasion as prognostic factors for long－term survival in early stage non－small cell lung carcinoma［J］．Eur J Cardiothorac Surg，2008，33（5）：799－804．

14 Gabor S，Renner H，Popper H，et al．Invasion of blood vessels as significant prognostic factor in radically resected T1－3N0M0 non－small－cell lung cancer［J］．Eur J Cardiothorac Surg，2004，25（3）：439－442．

15 Pechet TT，Carr SR，Collins JE，et al．Arterial invasion predicts early mortality in stage I non－small cell lung cancer［J］．Ann Thorac Surg，2004，78（5）：1748－1753．

16 Miyoshi K，Moriyama S，Kunitomo T，et al．Prognostic impact of intratumoral vessel invasion in completely resected pathologic stage I non－small cell lung cancer［J］．J Thorac Cardiovasc Surg，2009，137（2）：429－434．

17 Panel NSCLCPG．NCCN clinical practice guidelines in oncology：Non－Small Cell Lung Cancer［S］．Vesion 1，2010．NCCN 2010．

18 Wang J，Chen J，Chen X，et al．Blood vessel invasion as a strong independent prognostic indicator in non－small cell lung cancer：a systematic review and meta－analysis［J］．PLoS One，2011，6（12）：e28844．

19 Tsuchiya T，Hashizume S，Akamine S，et al．Upstaging by vessel invasion improves the pathology staging system of nonsmall cell lung cancer［J］．Chest，2007，132（1）：170－177．

20 Ruffini E，Asioli S，Filosso PL，et al．Significance of the presence of microscopic vascular invasion after complete resection of Stage I－II pT1－T2N0non－small cell lung cancer and its relation with T－Size categories：did the 2009 7th edition of the TNM staging system miss something［J］？J Thorac Oncol，2011，6（2）：319－326．

21 Kudo Y，Saji H，Shimada Y，et al．Proposal on incorporating blood vessel invasion into the T classification parts as a practical staging system for stage I non－small cell lung cancer［J］．Lung Cancer，2013，81（2）：187－193．

22 Hamanaka R，Yokose T，Sakuma Y，et al．Prognostic impact of vascular invasion and standardization of its evaluation in stage I non－small cell lung cancer［J］．Diagn Pathol，2015，10：17．

23 Shimada Y，Saji H，Kato Y，et al．The frequency and prognostic impact of pathological microscopic vascular invasion according to tumor size in non－small cell lung cancer［J］．Chest，2016，149（3）：775－785．

24 Neri S，Yoshida J，Ishii G，et al．Prognostic impact of microscopic vessel invasion and visceral pleural invasion in nonsmall cell lung cancer：a retrospective analysis of 2657patients［J］．Ann Surg，2014，260（2）：383－388．

25 Vieira T，Antoine M，Ruppert AM，et al．Blood vessel invasion is a major feature and a factor of poor prognosis in sarcomatoid carcinoma of the lung［J］．Lung Cancer，2014，85（2）：276－281．

Impact of blood vessel invasion on prognosis of non－small cell lung cancer Wen Huanshun，Liang

Chaoyang．Department of Thoracic Surgery，China－Japan Friendship Hospital，Beijing 100029，China

Chaoyang Liang，Email：chaoyangliang＠hotmail．com

It is important to evaluate the prognostic factors for lung cancer which heads the incidence and mortality among cancers in China．TNM staging is a most important prognostic factor for lung cancer，but there are various outcomes for those with same TNM staging，especially in early lung cancer．Blood vessel invasion plays an important role in the progression and metastasis of cancer，and may be a prognostic factor for non－small cell lung cancer．Researches have indicated that blood vessel invasion has important impact on the prognosis of early lung cancer，especially for those without lymph node metastasis．Some scholars have also suggested that blood vessel invasion be involved in TNM staging system of early lung cancer．This review introduces the relationship between blood vessel invasion and outcomes in patients with non－small cell lung cancer．

Lung cancer； Prognosis； Blood vessel invasion

2016－03－20）

（本文编辑：周珠凤）

10．3877／cma．j．issn．2095－8773．2016．04．010

100029 北京，卫计委中日友好医院胸外科

梁朝阳，Email：chaoyangliang＠hotmail．com

温焕舜，梁朝阳．非小细胞肺癌肿瘤组织血管浸润对预后的影响［J／CD］．中华胸部外科电子杂志，2016，3（4）：239－242．