子宫内膜异位症诊治的研究进展

汪胡风 赵蕾⋆

子宫内膜异位症诊治的研究进展

汪胡风 赵蕾⋆

子宫内膜异位症（EMS简称内异症），以子宫内膜组织（腺体和间质）在子宫内膜以外的部位出现、生长、浸润、反复出血为特征，可形成结节及包块［1］。子宫内膜异位症的主要转移部位是盆腔、腹膜、卵巢和直肠阴道隔，在极少数情况下会转移至胸膜和心包，是导致女性盆腔疼痛和生育能力低下的主要因素［2］。作为一种复杂的、多基因和雌激素依赖的疾病，子宫内膜异位症在育龄女性中的发病率为6%～10%，呈逐年上升的趋势，且与30%～50%的女性不孕相关［3-4］。Schliep等［5］研究表明患有内异症的妇女常伴有盆腔疼痛、性交疼痛、痛经和大便困难。另一研究指出内异症患者对身体、心理和社会幸福方面有重大的影响［6］。此外，内异症还会增加女性患卵巢癌和卵巢交界性肿瘤等一系列疾病的风险［7］。本文对子宫内膜异位症诊治的研究进展作如下综述。

1 子宫内膜异位症的诊断

1.1 仪器检查 （1）超声波检查：在众多的影像学检查手段中，超声检查以其可移动、直观、价廉，无创、可重复的优点，已成为诊断子宫内膜异位症和其它疾病的必要辅助检查手段。随着技术的发展，超声检查子宫内膜异位症可分为经腹超声、经阴道超声、直肠超声及直肠内镜超声、彩色多普勒（CDFI）超声、三维超声、超声造影等，其有各自的优势和缺陷。经腹超声经济适用、操作简便、穿透力强、扫描视野广，但是分辨率较差。经阴道超声无需憋尿，对诊断位于子宫骶韧带、直肠阴道隔、阴道和膀胱的深部子宫内膜异位症有较精确的特异性［8］。CDFI在普通超声的基础上增加血流变化这一特点，因而可以观察患者盆腔、腹腔等部位的血管分布，有利于医师作出更精确的诊断。（2）磁共振检查：临床症状及妇科检查对子宫内膜异位症有一定的提示作用，但准确率较低。超声检查易受操作者经验限制，常不能对患者进行全面分析。磁共振成像（MRI）具有软组织分辨率高、多平面成像、无电离辐射等优点，且能在一次检查中完全显示盆腔内的情况，现被用于EMs尤其是DIE（深部浸润型子宫内膜异位症）的诊断中［9］。

1.2 实验室检查 （1）血清标志物检查：临床研究发现Ems的血清标志物有CA125、CA199、血管生成因子（VEGF）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、B7同源体4（B7 Homolog 4）、骨桥蛋白（OPN）、Suvivin蛋白、中性粒细胞淋巴细胞比值（NLR）等。C反应蛋白（CRP）是体内非特异性炎症反应的敏感标志物之一，组织损伤或各种原因引起的炎症反应均可能使其浓度升高，且不受性别、年龄、贫血、妊娠等因素影响，炎症激活巨噬细胞引起IL-6分泌，IL-6刺激肝脏产生CRP，可作为子宫内膜异位症的诊断标志物，而超敏C反应蛋白（hs-CRP）与CRP相比，对诊断子宫内膜异位症具有更高的敏感度和特异性［10-11］。但最新研究表明，hs-CRP与内异症分期和诊断无关，Thibault Thubert等，通过颗粒增强免疫比浊法测定内异症女性和对照组女性的hs-CRP水平，并通过激素治疗和月经周期对hs-CRP水平进行评估，但差异无统计学意义，从而得出hs-CRP与内异症分期和诊断无关［12］。（2）尿标志物检查：Liu等［13］进行涉及646名参与者的8项研究，其中5项研究对4种生物标志物进行评估，包括三个识别子宫内膜异位症的生物标志物：烯醇化酶1（NNE）、维生素D结合蛋白（VDBP）和尿肽谱（Urinary Peptide Profiling），而另一个生物标志物细胞角蛋白19（CK 19）在两组（实验组和对照组）间差异无统计学意义，因而不能作为尿标志物。（3）钙调蛋白结合蛋白：Meola等［14］的研究证实钙调蛋白结合蛋白（Caldesmon）可能是子宫内膜异位症患者子宫内膜异常的一个预测指标，但其研究并不能排除其它子宫内膜疾病的干扰，故存在局限性，还需要进一步的研究来证实Caldesmon可以作为子宫内膜异位症专门的标志物。（4）其它标志物：子宫内膜异位症的其它标志物还包括血清微小RNA，DNA甲基化标志物如DNA甲基转移酶和一系列细胞因子等。

2 子宫内膜异位症的治疗

2.1 药物治疗 （1）促性腺激素释放激素激动剂：促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）是人工合成的促性腺激素释放激素激动剂，竞争性抑制GnRH与受体结合，导致卵泡刺激素和黄体生成素水平下降，使卵巢分泌的性激素水平下降，造成子宫内膜萎缩，从而达到治疗子宫内膜异位症的效果。但是最新研究表明，经过GnRHa治疗后的内异症女性，其子宫内微生物定植和并发子宫内膜炎的可能性增大［15］。（2）地诺孕素：作为第四代治疗内异症的孕激素，地诺孕素（Dienogest）是一种混合孕激素，同时具有天然和合成孕激素的药理学优点。地诺孕素有较高的孕激素活性，其口服半有效剂量为0.11mg/kg，仅结合于孕激素受体，故无雌激素、抗雌激素和雄激素活性，抗促性腺激素作用也较弱。Saito等研究提示地诺孕素还可能用于治疗子宫内膜肿瘤［16］。（3）巴多昔芬联合口服雌激素（BZA/CE）：内异症会对子宫招募骨髓干细胞的过程造成破坏，而BZA/CE不仅能治疗子宫内膜异位症的病灶，还能增加子宫内膜中干细胞的植入［17］。（4）抗炎和抗血管生成剂：内异症的形成需要经历粘附、侵袭和血管形成这三步。因此，抗炎和抗血管生成剂可作为新的非激素治疗子宫内膜异位症的方法［18］。（5）蛋白酶抑制剂：半胱氨酸蛋白酶是一组强大的细胞外间质蛋白酶。Porter等［19］用免疫功能正常的小鼠作为模型，发现内异症病灶中间质蛋白酶的活性是正常的腹膜壁和在位内膜的5倍多，而注射半胱氨酸蛋白酶抑制剂E-64后，病灶数目明显减少。人类子宫内膜异位症病灶也表现出比相邻腹膜更高的间质蛋白酶活性。因此，可以推断，间质蛋白酶能促进子宫内膜组织浸润和内异症病灶的发生，而蛋白酶抑制剂也将成为非激素治疗内异症的新方法。（6）海利升A：海利升A（Helixor A）是从冷杉槲寄生新鲜的带叶茎枝和果实部分提取的［20］。NK细胞是子宫内膜异位症发病机制中的主要免疫细胞，研究发现子宫内膜异位症的发生与NK细胞杀伤活性缺陷有关。海利升能通过直接诱导CD107a的表达来影响NK细胞的细胞毒作用，还可与激素药物联合应用于内异症的治疗［21］。（7）Tocilizumab：IL-6（白细胞介素-6）已被证明与子宫内膜异位症的发生相关［22］。Taskin等［23］以Wistar雌性大鼠为模型的实验研究表明Tocilizumab（IL-6受体单克隆抗体注射剂）对大鼠子宫内膜异位症植入物有消退作用，提示其作为治疗内异症药物的可能性。（8）潜在靶点：Takashi等［24］的研究提示，凋亡抑制蛋白（IAP）可能是子宫内膜异位症的有效治疗靶点。此外调节性T细胞［25］、色素上皮衍生因子（PEDF）［26］、Src［27］均可作为内异症治疗的新靶点。Sachiko M等［28］最新研究表明AKT（丝氨酸/苏氨酸激酶）信号通路和ERK（细胞外信号调节通路激酶）信号通路间的合作可能促进在体外纤维化微环境中的异位子宫内膜间质细胞增殖，增加其存活率，且支持深部子宫内膜异位病灶的生长。因此，AKT和ERK信号通路也可作为治疗内异症的新靶点。（9）中药治疗：中医药在治疗内异症方面也发挥着重大的作用。活血化瘀中药治疗子宫内膜异位症的总有效率达92.11%，明显高于服用米非司酮治疗的73.68%，且差异有统计学意义［29］。消癥散瘀方主要成分为莪术、丹参、赤芍、牡丹、刘寄奴，研究表明消癥散瘀方能通过抑制 MAPK 信号传导通路中 C-SRC、EFR、ERK蛋白的表达，从而降低异位细胞种植、侵袭的能力；还能降低血清OPN水平，改善血液流变、提高机体免疫功能、促进局部粘连松解、抑制异常组织增生、缓解疼痛，从而达到治疗内异症的目的［30-31］。

2.2 手术治疗 手术治疗包括腹腔镜手术、开腹手术和保守手术等，其中腹腔镜手术已成为治疗内异症的“黄金标准”。Araujo等［32］在2007～2012年对45例经过腹腔镜手术的内异症患者进行术后随访，得出腹腔镜治疗内异症长期预后良好的结论。腹腔镜检查伴随腹腔镜手术进行，而窄带成像技术（NBI）［33］作为腹腔镜下诊断内异症的一项辅助技术是将红、绿、蓝三色光谱中的宽带光谱进行过滤，留下415mm及540mm波长的蓝、绿窄带光波，血红蛋白对蓝绿光吸收较强，内异症病灶的增生血管中血红蛋白含量较高，因而能够通过提高组织内血管的对比度和清晰度，提高腹腔镜对内异症的检出率，从而提高预后效果。此外，Nezhat等［34］指出，与使用单一腹腔镜手术治疗比较，VATS和传统腹腔镜结合治疗内异症的效果更好。

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310053 浙江中医药大学第二临床医学院

*通信作者