慢性胰腺炎疼痛发病机制及临床分型

毕雅维　辛磊　胡良皞　李兆申

200433　上海，第二军医大学长海医院消化内科



·综述与讲座·

慢性胰腺炎疼痛发病机制及临床分型

毕雅维辛磊胡良皞李兆申

200433上海，第二军医大学长海医院消化内科

慢性胰腺炎(chronic pancreatitis, CP)是由酒精摄入、遗传因素、自身免疫等原因引起的以胰腺细胞破坏、进行性纤维化为主的疾病。疼痛作为CP的首要临床症状，表现形式却不尽相同[1]，相应的治疗和转归也有所差异。本文主要对CP疼痛的临床表现、发生机制及临床分型进行概述。

一、慢性胰腺炎疼痛的临床表现

85%～90%的CP患者可发生腹痛[2]。作为影响患者生活质量的首要因素，疼痛成为CP最主要的就诊原因[3]。CP疼痛多发生于中上腹，常伴腰背部腰束带样放射痛，休息后可部分缓解。然而不同患者在腹痛程度、发生频率及疼痛性质上差异性较大[3]。在发作程度上，腹痛可表现为剧烈疼痛或隐痛不适；在发作频率上，可表现为持续性或间歇性；此外，腹痛可伴或不伴有血淀粉酶升高，接受影像学检查的患者可伴或不伴有胰腺炎急性发作征象。有研究表明，80% CP患者在发病后10年内疼痛症状可自行缓解，这一现象被称为“耗竭”假说，可能与胰腺外分泌功能衰退有关[[4]]。

二、慢性胰腺炎疼痛机制

CP疼痛发病机制仍不清楚。目前认为CP所引起的疼痛可通过多种机制共同作用，而表现为持续性疼痛的发生与神经系统改变密切相关[5]。

1．胰管及胰腺实质高压：胰管及胰腺实质压力增高是引起CP疼痛的原因之一，它可使胰腺组织局部缺血损伤产生疼痛[6]。多项研究表明，行内镜治疗解除胰管梗阻后患者腹痛症状能够改善[7-9]，然而，仍有50%患者疼痛不能缓解[10]，且CP患者腹痛程度及发生频率类型与胰管梗阻、扩张等胰腺结构异常之间并不相关[11]，这都说明CP疼痛发生并不是单纯由胰管及胰腺压力升高引起。

2．神经重塑：在CP患者的胰腺组织中可见神经肥大增粗且密度增加。在神经损伤研究中发现, 神经重塑的标志物生长相关蛋白43(growth-associated protein 43，GAP-43)在胰腺神经损伤后过量表达[12]，CP患者疼痛的严重程度与GAP-43过表达有关[13]。在对营养神经因子分析研究中，神经生长因子(nerve growth factor，NGF)及其高亲和力受体酪氨酸激酶受体A(tropomyosin receptor kinase A, TrkA)、脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor, BNDF)在CP发生过程中表达上调，加速神经的增粗，并且降低疼痛传递的阈值[14]。在胰腺神经重塑过程中,神经胶质细胞和施-万细胞的数目变化加速了慢性胰腺纤维化的过程,更加重了慢性疼痛的程度[15]。神经重塑解释了腹腔神经节毁损术及胰腺神经毁损术治疗胰腺慢性疼痛效果不佳的原因。

3．神经源性炎症：CP患者的胰腺组织学常表现为局部神经束膜被免疫细胞浸润、破坏，神经束直接暴露在周围环境中[16]。CP发生发展中，胰腺腺泡细胞损伤后释放出的中间产物(如缓激肽、钙离子等)反复刺激胰腺神经蛋白酶激活受体2(protease activated receptor 2, PAR-2)和瞬时受体电位香草酸受体1(transient receptor potential vanilloid subfamily member1，TRPV1)，使得大量神经递质如谷氨酸盐、P物质、及降钙素基因相关肽(calcitonin gene related peptide, CGRP)释放，从而导致局限性神经性炎改变，引发疼痛[17]。神经损伤后代偿释放的NGF及TrKA的激活直接刺激胰腺周围神经从而产生疼痛[18]。

4．中枢敏化：中枢敏化是脊髓或脊髓上位伤害性感觉神经元对外周刺激过度兴奋或过度反应的状态。当上述原因引起的疼痛刺激积累到一定程度时,可引发长时间增强效应，使得突触传递效能增加，产生更多电生理活动，引起中枢系统的自发性状态，即没有外周刺激也可产生疼痛信号[19]。强烈的伤害性疼痛信号传入中枢神经系统时，神经传导过程中产生的神经递质能使脊髓神经重塑及疼痛感觉受体增敏,导致中枢疼痛敏感性明显增加[20]。信号转导通路在中枢敏化中也起着重要作用[21]。患有内脏疾病的患者下行抑制系统常被充分激活，这将阻止损伤疼痛信号传入增多带来的痛觉增敏。这一现象被称为弥漫性伤害抑制性控制(diffuse noxious inhibitory controls, DNIC),是机体在面对持续有害刺激作出的抵抗措施[22]。因此当下行抑制通路受到损伤后，机体将无法合理抑制疼痛信号向上传递，出现中枢敏化现象[23]。

三、慢性胰腺炎疼痛的临床分型

根据疼痛程度、发作频率和检查、检验结果等临床表现的不同，国内外学者提出不同的CP疼痛分型，包括AB分型、ABC分型、ABCDE分型和基于AP发作的疼痛分型，各分型一般对应不同的治疗方式及临床转归。

1．AB分型：Ammann等[24]在1999年首次提出CP疼痛的AB分型。A型腹痛是一种短期的(通常不足10 d)复发性腹痛，腹痛表现类似于急性胰腺炎，发作间期(几个月到1年以上)无腹痛；B型腹痛是一种慢性持续性(疼痛时间>8 h/d)或反复频繁发作的疼痛(发作频率>2次/周)，每次发作持续时间通常大于2个月。该研究对207例酒精性慢性胰腺炎(alcoholic chronic pancreatitis, ACP)患者平均随访17年，发现91例(44%)表现为A型疼痛；116例(56%)表现为B型疼痛并行手术治疗，69例(59%)术后疼痛复发，其中26例转为A型，39例仍为B型疼痛，4例失访。

2．ABC分型：Brand[25]在2000年提出CP疼痛的ABC分型。A型指反复发作的短期疼痛，发作间期至少1个月，且疼痛程度按VAS疼痛评分>2分；B型指持续性疼痛(疼痛时间>8 h/d)或发作频繁的腹痛(发作次数≥2次/周)，且疼痛程度按VAS疼痛评分>2分；C型指VAS疼痛评分≤2的腹痛。该研究对38例接受体外震波碎石(ESWL)治疗的CP伴疼痛的患者进行为期平均7个月的随访。结果显示ESWL治疗后，25例A型疼痛患者中13例转为C型，12例仍为A型；12例B型疼痛患者中术后转为A型3例，C型4例，5例仍为B型；1例C型患者术后疼痛转为A型，表明ESWL治疗对于A型及B型疼痛的治疗均能取得较好效果。

3．ABCDE分型：2010年Mullady等[26]按照疼痛的发作频率和疼痛程度将CP疼痛划分为A、B、C、D、E 5种。A型：间断发作的轻至中度疼痛，能够通过药物得到控制；B型：持续的轻至中度疼痛，能够通过药物得到控制；C型：大多时间无疼痛，偶发剧烈疼痛；D型：持续的轻度疼痛伴数次剧烈疼痛发作；E型：持续剧烈疼痛。CP患者中，表现为D型腹痛最多[11、26]。与“耗竭”假说相反，该研究发现CP的病程长短与疼痛发生频率及程度无相关性。

4．基于AP发作的疼痛分型：针对CP不同的疼痛类型应采取不同的治疗方法。急性发作期的治疗原则同急性胰腺炎，恢复期后行内镜或外科治疗；慢性疼痛可使用止痛药、胰酶制剂等药物初步缓解疼痛，并行内镜或外科治疗[27]。为了使得疼痛分型能够体现疼痛性质，有助于临床医师治疗方案的选择，上海长海医院消化内科根据是否伴有AP发作提出了以下3种分型：(1)复发性急性胰腺炎(recurrent acute pancreatitis，RAP)；(2)反复的腹痛发作(recurrent pain，RP)，影像学无急性胰腺炎改变，血淀粉酶在正常值范围3倍以下；(3)慢性胰性腹痛(chronic pancreatic pain，CPP)，指腹痛呈持续性(疼痛>8 h/d)或反复频繁发作(发作频率>2次/周)，每次发作时间持续2个月以上，若病程中伴有AP发作或RP，仍归为此类[28]。临床研究发现，RAP在CP患者最为多见[9、28-29]。Li等[29]对37例接受ERCP治疗的儿童及青少年CP患者随访中发现，在术后平均61.4个月内，13例患者疼痛复发。复发患者中8例RAP，4例转为RP，4例痛型未变；5例RAP+RP转为RAP 2例，转为RP 3例。

综上，根据不同疼痛分型特点及其治疗前后的临床转归结果，持续性疼痛的患者治疗效果尚不理想，这可能是由于持续性疼痛的发生与神经改变机制有关。对于这种由神经系统改变引发的疼痛治疗目前需依赖于多功能性药物，作用于中枢不同靶点。针对疼痛性质不同选择不同治疗方式在临床治疗中至关重要，基于AP发作的疼痛分型能帮助临床医师明确患者腹痛性质，有效指导治疗方案的选择。

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(本文编辑：吕芳萍)

(收稿日期：2015-11-15)

通信作者：李兆申，Email: zhsli@81890.net

基金项目：国家自然科学基金(81100316、81270541、81470884、81422010、81300355和81470883)；上海市晨光计划(12CG40)；上海市卫生局青年基金(AB83070002011019)；上海青年医生培养计划(AB83030002015034)

DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2016.02.019