生殖细胞瘤全中枢放疗后继发脑干胶质瘤1例并文献复习



生殖细胞瘤全中枢放疗后继发脑干胶质瘤1例并文献复习

米良1，李海龙2王亚明2王涛1巨涛1亓乾伟1白茫茫1

(1.延安大学附属医院，陕西延安716000；2.北京海军总医院，北京100048)

胶质瘤的发病机制至今尚未明了，目前确定的两个高危因素是罕见综合征相关的高外显率基因遗传突变与暴露于高剂量电离辐射。放射治疗是应用放射线进入人体内后产生次级电子，引起电离，造成照射部位细胞分子结构的损伤而达到使细胞失活的作用。所以放射治疗产生的电离作用可能诱发胶质瘤。本文报道一例生殖细胞瘤全中枢放疗后继发脑干胶质瘤一例，并结合文献对其进行讨论。

1病例报告

患者男性，30岁，2008-10初出现复视、呕吐症状，行颅脑MRI发现松果体区占位性病变(见图1：a～b)，查甲胎蛋白2.65 IU/ml，癌胚抗原0.40 ng/ml，绒毛膜促性腺激素B<1.20 mIU/ml，予以试验性放疗(5次/10 Gy)病灶缩小，临床诊断为生殖细胞瘤，追加全脑+全脊髓放疗(27次，局部60 Gy，全脑45 Gy，脊髓30 Gy)，后复查颅脑核磁病灶消失(见图1：c～d)，其后定期复查未见复发。2014-05底患者出现嘴角发麻，吞咽困难，小便费力，复查颅脑MRI示丘脑、脑干新发病灶(见图2：a～b)，考虑丘脑病灶为生殖细胞瘤复发，脑干病变为放疗后反应，予以化疗(平阳霉素、顺铂、长春新碱、甲氨蝶呤)后，丘脑病灶明显缩小(见图2∶d)，症状缓解，并临床观察脑干病变(见图2∶c)。2014-10出现复视、面瘫、吞咽困难、小便费力，后逐渐走路不稳，复查MRI示脑干异常信号范围较前增大，行脑立体定位活组织检查术，术后病理报告为间变型星形细胞瘤(WHOⅢ级)(见图2∶e)。

图1 2008年病程中影像学表现。a～b：初次发病时头颅MRL示松果体区占位性病变。

c～d：试验性放疗后复查头颅脑MRL示松果体区病灶完全消失。

图22014年病程中影像学及病理表现。a～b：再次发病时查头颅MRL示左侧丘脑、脑干异常信号。c～d：试验性化疗后复查颅脑MRL示左侧丘脑病灶较前明显缩小，基本消失；脑干病变仍存在。e：脑干病变立体定向活检病理(HE×100)报告：间变型星形细胞瘤(WHO Ⅲ)

表1　国内放疗诱发胶质瘤的文献报道

2讨论

中枢神经系统放射相关性肿瘤在放射区域的组织内均可发生，以诱发的脑膜瘤发病率最高，胶质瘤次之，但两者差距在5倍以上，纤维肉瘤居第三。放疗后诱发胶质瘤发病率低，尚无确切的病例数据，目前部分国内放疗诱发胶质瘤的案例如表1。这种并发症的实际发病率尚未完全明确，据国外资料其发生率约为1.7%/10年，2.7%/15年[4]。

放射治疗诱发肿瘤的机制目前尚未阐明，发病机制有以下几种可能：(1)电离辐射作用于细胞内的DNA磷酸戊糖骨架，使之断裂，单股断裂可因修复错误导致单个碱基发生突变。双股断裂可导致染色体断裂、缺失和移位，超过了机体自身的再修复能力，从而导致细胞内基因发生突变，引起细胞癌变。(2)放疗可通过激活癌基因，抑制抑癌基因，从而诱发正常细胞癌变。有报道认为放射会诱发癌基因Ras等基因的激活，还可使抑癌基因Rb基因与p53基因的突变或丢失[5，6]。(3)高能射线对机体靶点的作用可产生自由基，自由基具有严重的破坏作用，可损伤生物大分子，使分子结构破坏，核膜破裂，DNA化学键断裂，导致细胞正常的代谢和功能障碍，组织细胞失活，此外，DNA损伤修复不及时，可使抑癌基因抑制，癌基因过度表达[7]。(4)放疗引起血管间质改变而产生一些细胞因子，如白细胞介素、生长转换因子等，这些细胞因子是胶质细胞增生的重要因素之一，胶质细胞增生被视为胶质瘤的癌前病变和发源地。Salvati等[8]报道对颅内原发病灶进行高剂量照射可使胶质细胞增生诱发为胶质瘤。(5)放射线可使机体免疫功能受到抑制。有文献报道接受放疗患者外周血中T淋巴细胞明显数目减少，Th/Ta比例下降[9]。

一般认为放射剂量与放疗诱发颅内肿瘤之间存在相关性，随放射剂量的增高其致癌的危险性亦增加，但由于放射相关性肿瘤发生的部位及其它条件的不同，其剂量可能存在很大差异。但也有报道认为剂量只是与肿瘤病理分型有关。Salvati等[10]对2003年前放疗诱发胶质瘤的病例共116例进行总结，放射剂量在3～95 Gy之间，平均约32 Gy。放疗诱发脑肿瘤均有一个较长的潜伏期，数年到数十年不等，且与剂量的大小也有密切关系，一般认为低剂量照射潜伏期可能时间更长，而大剂量照射潜伏期相对缩短。有文献认为大剂量照射会引起染色体较严重损伤，引起染色体畸形，基因突变，诱发肿瘤的形成过程提前[11]。Benedetta等[12]通过对比儿童与成人接受放疗后诱发脑胶质瘤的平均潜伏期，在儿童患者中诱发高级别与低级别胶质瘤的潜伏期分别为9年、9.5年；而成人接受放疗后诱发高级别与低级别胶质瘤的潜伏期分别为12.5年、9.2年，说明儿童对放疗诱发胶质瘤的潜伏期短，对放疗较敏感。

放疗诱发脑肿瘤的诊断标准国际上通常以1948年Cahan提出的以下准则为主：(1)有放疗史，继发肿瘤出现在放疗照射野范围内；(2)从放射治疗结束到继发肿瘤发生有一定的潜伏期(通常指5年甚至10年以上)；(3)原发肿瘤与继发肿瘤组织学类型不同；(4)不存在对继发肿瘤的基因易感性[13]。本例患者第二次脑肿瘤发生在放疗区域内，而放疗前此区域内没有发现肿瘤，潜伏期为6年，也未发现肿瘤家族史和肿瘤的基因易感性，所以符合放疗诱发肿瘤的诊断标准。

放疗诱发的脑胶质瘤由于发病率低，随访时间短暂没有统一的治疗指南，原则上早发现、早诊断、早治疗是治疗的关键。对于体积较小(≤3cm)恶性程度低的胶质瘤，可选择行伽马刀治疗，而体积较大的胶质瘤可以选择手术全切或部分切除后行放化疗[14]。本患者活检病理诊断后在外院行分子靶向治疗联合替莫唑胺化疗，该患者目前恢复可，无特殊不适。所以对放疗诱发的胶质瘤患者，根据肿瘤的位置、大小及形态，采取个体化治疗，应会取得不错效果。

颅内肿瘤是神经外科最常见疾病之一，放射治疗作为重要的手段被广泛运用，随着放疗方法及技术的不断改进和疗效的提高，长期生存的病人也在大量增加，放射性脑损伤晚期诱发癌变被越来越多的认识并重视，目前对其的认识尚没有一致的结论，但越来越多的相关报道值得我们去重视并分析，为了病人的长期生存率及生活质量，外科医生及放射科医生必须严格把握放疗的适应症、剂量及不同人群的诱发肿瘤易感性。尤其对儿童必须严格把握。对接受放疗的病人，对可能发生的短期及远期的并发症做出风险评估，长期随访及定期必要的相关检查如PET-CT、MRI等，使接受放疗的患者受到更多的健康保障。

参考文献

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[收稿日期2014-12-20；责任编辑赵菊梅]

作者简介：米良(1987-)，男，陕西延安人，在读硕士研究生，研究方向：神经系统肿瘤及脑出血的临床与研究。