急性冠状动脉综合征患者血浆脑肠肽、肥胖抑制素水平变化及意义

孙晓，张曼，王实，佟浩( 沈阳医学院附属中心医院，沈阳004;中国医科大学解剖教研室)

急性冠状动脉综合征患者血浆脑肠肽、肥胖抑制素水平变化及意义

孙晓1，张曼1，王实1，佟浩2
( 1沈阳医学院附属中心医院，沈阳110024;2中国医科大学解剖教研室)

摘要:目的观察急性冠状动脉综合征( ACS)患者血浆脑肠肽、肥胖抑制素水平变化，并探讨其临床意义。方法研究对象为108例ACS患者( A组)、30例健康体检者( B组)，采用放射免疫法检测两组血浆脑肠肽、肥胖抑制素的水平，并分析其与ACS危险因素的相关性。结果A组BMI、LDL、血压、颈动脉内中膜厚度( IMT)、颈动脉斑块所占比例明显高于B组( P均＜0.05)，血糖水平升高但差异无统计学意义。与B组比较，A组血浆脑肠肽水平降低、肥胖抑制素水平升高( P均＜0.05)，血浆脑肠肽/肥胖抑制素比值降低( P＜0.05)。相关性分析显示，A组血浆脑肠肽水平与BMI、IMT、LDL呈负相关( r分别为－0.17、－0.31、－0.22，P均＜0.05) ;血浆肥胖抑制素水平与IMT、LDL呈正相关( r分别为0.29、0.24，P均＜0.05)。结论ACS患者血浆脑肠肽水平降低、肥胖抑制素水平升高，二者可能参与了ACS的发生、发展。

关键词:急性冠脉综合征;动脉硬化;脑肠肽;肥胖抑制素

Changes in levels of ghrelin and obestatin in plasma of patients with acute coronary syndrome and the significance

SUN Xiao1，ZHANG Man，WANG Shi，TONG Hao
( 1 The Center Hospital Affiliated to Shenyang Medical College，Shenyang 110024，China)

Abstract:Objective To investigate the mechanism and significance of ghrelin and obestatin in the occurrence and development of acute coronary syndrome ( ACS).Methods A total of 108 ACS patients ( group A) and 30 healthy people( group B) were selected.The levels of ghrelin and obestatin in plasma were detected by radioimmunoassay，and the correlations of ghrelin and obestatin levels with the risk factors of ACS were analyzed.Results Compared with group B，the body mass index( BMI)，low density lipoprotein ( LDL)，blood pressure，intima-media thickness( IMT) and the proportion of carotid plaques were significantly higher in the group A ( P＜0.05)，the blood glucose levels increased，but it was not statistically significant.The ghrelin level was significantly lower and the obestatin level was significantly higher in the group A as compared with those of group B ( all P＜0.05).The G/O ratio of the group A was significantly lower than that of group B ( P＜0.05).Correlation analysis showed that the level of ghrelin in plasma was negatively correlated with BMI，LDL and IMT ( r =－0.17，－0.31 and－0.22; all P＜0.05) ; the level of obestatin in plasma was positively correlated with LDL and IMT( r =0.29，0.24; all P＜0.05).Conclusions The expression of plasma ghrelin and obestatin was abnormal in ACS patients，which may participate in the occurrence and development of atherosclerosis.

Key words:acute coronary syndrome; atherosclerosis; ghrelin; obestatin;correlation analysis

急性冠状动脉综合征( ACS)是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂，继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征;是一种常见的严重的心血管疾病，是冠心病的一种严重类型。研究发现，糖脂代谢紊乱导致的血管损伤与动脉硬化的发生发展密切相关［1］，但具体机制目前尚不清楚。脑肠肽和肥胖抑制素是脑肠肽前体蛋白( proGRP)通过不同剪切和修饰产生的两种不同激素，两者在体内代谢中互为拮抗。研究发现，脑肠肽可通过激活食欲调解中枢参与大鼠血脂升高和动脉炎症激活的过程［2］。2012年

1～6月，我们观察了ACS患者血浆脑肠肽、肥胖抑制素水平变化，并探讨其临床意义。

1　资料与方法

1.1临床资料我院同期收治的ACS患者108例( A组)，其中男79例、女29例，年龄( 65.26± 11.07)岁;均符合2014年AHA/ACC指南中的ACS诊断标准，其中不稳定型心绞痛( UAP) 92例、非ST段抬高性心肌梗死( NSTEMI) 12例、ST段抬高性心肌梗死( STEMI) 4例;排除严重肾功能损伤(肌酐＞265 mmol/L)、严重肝脏疾病病史者。另选择健康体检人群30例为对照( B组)。其中男21例、女9例，年龄( 63.78±16.59)岁;排除存在严重心力衰竭( LVEF＜30%)、心源性休克、完全左束支传导阻滞、严重肾功能损伤、严重肝脏疾病者。两组年龄、性别比例方面差异无统计学意义。本研究取得医院伦理委员会论证，所有患者知情同意。

1.2血浆脑肠肽和肥胖抑制素水平测定两组均抽取静脉血2 mL注入含置有10% EDTA-Na2( 30 μL)和抑肽酶( 40 μL)一次性试管混匀，4℃、4 000 r/min离心15 min，取血浆备用。采用放射免疫法检测两组血浆脑肠肽和肥胖抑制素水平，操作均严格按照使用说明书进行，计算血浆脑肠肽/肥胖抑制素比值( G/O比值)。

1.3 ACS危险因素资料收集及分析常规检测血压，测算BMI，测3次取平均值。采用颈动脉彩超检测两组颈动脉内中膜厚度( IMT)、颈动脉斑块。抽取两组空腹静脉血检测血糖、LDL。分析A组血浆脑肠肽和肥胖抑制素水平与危险因素的关系。

1.4统计学方法采用SPSS10.0统计软件。计量资料采用珋x±s表示，两组间采用非配对t检验;计数资料比较采用χ2检验，相关关系采用Spearman相关分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组血浆脑肠肽和肥胖抑制素比较A、B组血浆脑肠肽水平分别为( 1015±492)、( 1431±246) pg/mg，肥胖抑制素水平分别为( 297±62)、( 225± 52) pg/mg，G/O比值分别为3.42±2.41、6.36± 2.92。两组比较，P均＜0.05。

2.2两组ACS危险因素比较A组和B组合并高血压分别为88、3例，糖尿病分别为15、0例，存在颈动脉斑块分别为26、1例，P均＜0.05。与B组比较，A组血压升高、BMI增高、IMT增厚、LDL升高( P均＜0.05)，血糖差异无统计学意义。见表1。

表1　两组舒张压、收缩压、BMI、IMT、空腹血糖、LDL比较(±s)

表1　两组舒张压、收缩压、BMI、IMT、空腹血糖、LDL比较(±s)

注:与B组对比，*P＜0.05，#P＜0.01。

组别　n　　舒张压( mmHg)收缩压( mmHg) BMI ( kg/m2) IMT ( mm)空腹血糖( mmol/L) LDL ( mmol/L) A组　108　 95.00±27.47*　154.94±35.41#　28.09±7.80*　1.26±0.27*　5.68±3.10　 4.89±2.80*B组　30　 67.29±29.41　 116.08±26.20　 20.16±5.10　 0.81±0.29　4.78±2.11　 2.78±1.10

2.3血浆脑肠肽、肥胖抑制素水平与ACS危险因素的关系A组血浆脑肠肽水平与BMI、IMT、LDL呈负相关( r分别为－0.17、－0.31、－0.22，P均＜0.05)，而与血压、血糖无相关性;血浆肥胖抑制素水平与IMT、LDL呈正相关( r分别为0.29、0.24，P均＜0.05)，而与BMI、血压、血糖无相关性。

3　讨论

心血管的动脉粥样硬化导致ACS，如发生心绞痛和急性心肌梗死，危害极大。目前研究表明，炎症、高血糖、高血脂、高血压以及肥胖等代谢综合征与ACS的发生、发展密切相关［3］。代谢综合征患者可以使心脏病发病率增加2倍，使糖尿病发病率增加5倍，使卒中发病率增加3倍［4］。代谢综合征合并危险因素越多，心血管疾病病死率越高。研究发现，代谢综合征患者中，血压明显增高者，心血管发病率增加2.5倍;高血脂明显增高者，心血管发病率增加2.3倍;糖尿病血糖明显增高者，心血管发病率增加1.8倍［1］。这提示仅降低血压、血糖、血脂并不能达到完全控制代谢综合征所致心血管疾病的发病率［5］。针对糖脂代谢以及体质量、血压的共同调节，对动脉硬化的防治更为重要。本研究中A组BMI明显增高，提示存在肥胖。另外，A组血脂LDL和血压明显高于B组，血糖有升高趋势，但是无统计学意义，可能与收集样本数少有关。A组存在颈动脉斑块者和IMT明显增加，提示ACS患者动脉硬化明显。因此，我们认为代谢紊乱与ACS的发病率相关，血脂、血压、血糖、肥胖与动脉硬化密切相关。但是具体机制不清楚。

脑肠肽是由28个氨基酸残基组成的多肽，是生长激素促分泌素受体( GHSR)的内源性配体，位于proGRP的24～51肽段。已知脑肠肽分泌不存在节律性［6］，焦虑、饥饿、神经性厌食症、雌激素等可降低脑肠肽水平，进食、肥胖、糖皮质激素等可升高脑肠肽水平。脑肠肽在中枢和外周神经均有表达，下

丘脑表达异常可以导致摄食明显增加，引起体质量调节异常。人类脑肠肽的受体GHSR为膜表面A 族G蛋白偶联受体，分为1a和1b两型。脑肠肽与GHSR-1a结合后可激活多条细胞内信号转导通路，从而发挥其生物学作用［7］。脑肠肽与GHSR的心血管调节作用，无需生长激素介导可独立完成［8］。在冠心病发病过程中脑肠肽是一种保护因子，具有血管内皮炎症保护作用和抑制血管内皮细胞凋亡的功能。核因子-κB( NF-κB)通路是血管内皮细胞炎症反应的中心环节［9］。脑肠肽能明显抑制TNF-α诱导的NF-κB通路活性。研究证实，proGRP除产生脑肠肽外，还可产生另一种多肽肥胖抑制素。肥胖抑制素位于proGRP的76～98肽段，由23个氨基酸残基组成，可以与孤儿G蛋白偶联受体39 ( GPR39)结合，GPR39与GHSR属于同一GPCR家族［10］。研究显示，肥胖抑制素是脑肠肽的生物学拮抗剂或阴阳活性多肽，与脑肠肽具有相反的功能调节作用。本研究结果显示，与B组比较，A组血浆脑肠肽水平降低、肥胖抑制素水平升高、G/O比值降低，且A组血浆脑肠肽水平与BMI、LDL和IMT呈负相关，A组血浆肥胖抑制素水平与LDL、IMT呈正相关。我们推测，应激可刺激上游下丘脑脑肠肽和肥胖抑制素分泌异常，作用于摄食中枢，增加食欲和进食量，形成血脂、体质量异常的基础;之后正反馈恶性循环促使代谢紊乱加重，使得血脂进一步增高，增加体质量，促发胰岛素抵抗，加重血糖异常，通过脂质沉积学说加速动脉硬化。另一方面，由于外周血浆中脑肠肽和肥胖抑制素本身即是炎症因子，其参与炎症瀑布反应，通过炎症介导的动脉硬化机制加速动脉硬化的发生和发展。

综上所述，ACS患者存在血浆脑肠肽和肥胖抑制素异常表达，其可能是代谢紊乱致ACS发生的内在机制或独立危险因素，尚需扩大样本量进一步研究。

参考文献:

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·基础研究·

收稿日期:( 2015-05-06)

通信作者简介:张曼( 1973-)，女，博士，主任医师，研究方向为动脉硬化的发病机制。E-mail: zhangm0046@163.com

作者简介:第一孙晓( 1969-)，女，学士，研究方向为冠心病的发病机制。E-mail: sunxiao-124@163.com

基金项目:辽宁省科技厅资助项目( 20102220) ;沈阳市科技计划资助项目( F12-277-1-22，F13-220-9-14)。

文章编号:1002-266X( 2015) 30-0030-03

文献标志码:A

中图分类号:R541.4

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.30.007