完全性葡萄胎与胎儿共存临床研究

完全性葡萄胎与胎儿共存临床研究

李珠玉陈海天彭软王子莲游泽山

【摘要】目的探讨完全性葡萄胎与胎儿共存(CMCF)的临床特征及妊娠结局。方法收集并分析6例CMCF的临床资料。结果6例中，体外受精-胚胎移植术后妊娠5例，促排卵治疗后妊娠1例；妊娠中期发现5例，妊娠早期发现1例；双胎之一完全性葡萄胎5例，三胎之一完全性葡萄胎1例；要求继续妊娠1例，要求终止妊娠4例，被迫终止妊娠1例。6例产妇均存活，胎儿存活1例。结论CMCF的发生可能与应用辅助生殖技术相关，其结局取决于病情发展、胎儿染色体及患者意愿。若胎儿染色体正常，且妊娠期间未出现严重母体并发症，有分娩活胎可能，但其继续妊娠的风险评估仍需进一步的研究。

【关键词】妊娠；完全性葡萄胎；双胎妊娠；多胎妊娠

收稿日期：(2015-05-23)

DOI：10.3969/g.issn.0253-9802.2015.10.012

通讯作者，李洁

Clinical study of complete hydatidiform mole and co-existing fetusLiZhuyu,ChenHaitian,PengRuan,WangZilian,YouZeshan.DepartmentofObstetricsandGynecology,theFirstAffiliatedHospitalofSunYat-senUniversity,Guangzhou510080,China

Correspondingauthor,WangZilian,E-mail:wangzilian2005@aliyun.com

Abstract【】ObjectiveTo explore the clinical characteristics and pregnancy outcomes of complete hydatidiform mole and co-existing fetus (CMCF). MethodsThe data of six CMCF women were analyzed retrospectively. ResultsAmong six CMCF women, five were pregnant after in vitro fertilization and embryo transplantation, and one after ovulation-stimulating treatment. Five patients were diagnosed with CMCF in middle pregnancy and one in early pregnancy. Five cases had twin pregnancy with complete hydatidiform mole and one was triplet pregnanct. One case insisted on continuous pregnancy, four accepted pregnancy termination and one was forced to terminate pregnancy. All six women and one fetus survived. ConclusionsThe incidence of CMCF is probably correlated with the application of assisted reproductive technology. Clinical outcomes depend on disease progression, fetal chromosome and patients’ willingness. If the fetal chromosome is normal and no serious maternal complications occur during pregnancy, the fetus may survive. However, the risk of continuous pregnancy remains to be evaluated.

【Key words】Pregnancy; Complete hydatidiform mole; Twin pregnancy; Multiple pregnancy

完全性葡萄胎与胎儿共存(CMCF)发生率为1/100 000～ 2/100 000，国内外文献多为个案报道[1]。随着辅助生殖技术的应用，CMCF相关报道逐渐增多。CMCF虽不常见，但其妊娠合并症发生率较高，临床决策较为困难。本研究分析了我院收治的6例CMCF病例，总结其临床特征，旨在为该病的早期诊断及治疗提供依据，现报告如下。

对象与方法

一、研究对象

2004年1月至2013年6月在我院诊断为CMCF的6例患者，其中体外受精-胚胎移植(IVF-ET)术后妊娠5例，促排卵治疗后妊娠1例。6例均为B超拟诊妊娠合并葡萄胎，最终均经病理活组织检查(活检)确诊为葡萄胎。

二、研究方法

收集6例CMCF患者病历资料，总结其一般情况、临床表现、诊治情况与妊娠结局。

结果

一、一般情况

6例CMCF患者年龄28～35岁，中位年龄32岁。三胎妊娠之一胎为葡萄胎1例，双胎妊娠之一胎为葡萄胎5例。妊娠早期(孕9周)发现1例，余5例为孕中期发现，确诊时6例患者孕9～24周，见表1。6例患者于妊娠早期均曾行保胎治疗。

二、临床表现

1. 母体

妊娠期间阴道出现不规则流血3例。葡萄胎组织范围75 mm×10 mm×20 mm～207 mm× 116 mm ×157 mm，诊断时血β-人绒毛膜促性腺激素(β-HCG)190～1 690 kU/L不等。其中病例6出现甲状腺功能亢进(甲亢)，表现为TSH 0.008 mU/L，T310.6 pmol/L，T431.0 pmol/L)，并有肝功能异常(ALT 267 U/L，AST 146 U/L)、尿蛋白阳性、血压升高(妊娠期高血压疾病)，余5例母体未出现并发症，见表1。6例B超均提示妊娠合并葡萄胎，见图1。

图1　一例CMCF患者的B超影像图

A：完全性葡萄胎；B：存活胎的羊水池；C：存活胎儿腹部；D：存活胎的胎盘

2. 妊娠物

病例2为三胎之一完全性葡萄胎，引产妊娠物行荧光原位杂交染色体分析，2个胎儿染色体未见异常，葡萄胎组织染色体为X单体；病例6引产妊娠物行染色体微阵列分析，提示胎儿染色体为46,XX，葡萄胎组织染色体为arr(1-22,X)×2 hmz。病例3、4、5均未行引产妊娠物遗传学分析，见表1。

三、诊治情况与妊娠结局

6例中，要求继续妊娠1例，要求终止妊娠4例，被迫终止妊娠1例。病例1为要求继续妊娠者，产前诊断示胎儿染色体正常(46，XY)，孕期平顺，未出现相关母体并发症，至孕37周剖宫产一活男婴，并清出宫腔内葡萄胎组织约500 g，术中出血200 ml，母胎结局良好，产后10 d测β-HCG，结果呈阴性。4例要求终止妊娠者，病例3予利凡诺羊膜腔注射引产及清宫术，病例2和病例5予阴道放置米索前列醇引产及清宫术，病例4予清宫术。被迫终止妊娠1例(病例6，即出现母体并发症者)，予剖宫产，术后1个月甲状腺功能、血压、尿常规恢复正常，术后2个月测β-HCG，结果呈阴性。病例4发展为持续性妊娠滋养细胞疾病(PGTD)，予化学治疗4个疗程(方案为氟尿嘧啶1 g、放线菌素D 250 μg静脉滴注，每日1次，连用6 d)后β-HCG降至阴性，后巩固1个疗程的化学治疗，患者痊愈，见表1。所有病例术后病理均证实为葡萄胎。

表1　6例CMCF的临床资料

讨论

CMCF是非常罕见的病种，发病率极低，其发病原因尚不完全清楚。目前多倾向于由2个卵子单独受精，其中一个正常发育成活胎，另一个因卵子质量问题出现空卵受精，遗传物质全部来源于父方，其染色体核型为二倍体。文献报道CMCF 200多例，推测近年来促排卵药物和辅助生殖技术的广泛应用可能增加CMCF发生率。Bruchim等[2]推测，诱导排卵药物如人绝经期促性腺激素(HMG)可使排出的卵子远多于1个，从而增加“空”卵发生率，这可能是完全性葡萄胎发生的原因之一。此外，辅助生殖技术可能是完全性葡萄胎发生的另一个危险因素，如胚胎在体外培养时间过长、高压力和大量培养基注射入子宫、胚胎移植时患者向下倾斜的位置、卵母细胞质量和母方或父方年龄等。本研究中的6例患者均发生于IVF-ET术后及促排卵药物应用后。CMCF常在妊娠中期发现，本研究6例患者中的5例在妊娠中期发现，1例在妊娠早期发现。因部分性葡萄胎(PHM)的胎儿染色体为三倍体，常合并严重畸形，大多于妊娠早期死亡，故妊娠中期发现葡萄胎合并胎儿共存首先考虑CMCF[3]。

产前诊断CMCF的重要手段为血β-HCG检测、B超及细胞遗传学分析等。其B超的典型特征为子宫内可见有完整胎盘的胎儿，同时可见典型的葡萄胎声像(宫腔一侧为均匀密集似雪花样回声反射或蜂窝状大小不等的暗区)；正常胎盘与葡萄胎声像不相连或相连但分界线清晰(如本文图1)，存活胎儿发育正常。随着超声技术的提高，中期诊断CMCF是可靠的，但妊娠早期胎儿结构难以辨认，故对要求继续妊娠者进行产前诊断是必不可少的[4]。因PHM多为三倍体，如胎儿同时存在，其核型也为三倍体，一般临床预后不佳，确诊后需立即终止妊娠。染色体或DNA多态性检查可准确鉴别CMCF和PHM，故应立即进行产前诊断。可行胎儿羊膜腔穿刺及葡萄胎穿刺取样，进行胎儿及葡萄胎组织的染色体核型分析及荧光原位杂交。若为二倍体，提示为CMCF。本研究6例中有2例行葡萄胎遗传学检查，结果符合完全性葡萄胎的诊断。

对CMCF患者是否继续妊娠，应遵循个体化的原则。因为处理CMCF有三大难点：①胎儿发育是否正常；②发展成为PGTD；③母体并发症。所以必须充分尊重患者的个人意愿，综合考虑患者病情，以及胎儿存活的可能性。若胎儿染色体正常，胎儿发育正常，妊娠过程中葡萄胎的体积变化不大，血清β-HCG水平平稳或有下降，未出现妊娠期高血压疾病等母体并发症，则可以继续妊娠，对葡萄胎不进行干预，让其与胎儿共存。当然应告知孕妇及家属，继续妊娠的活胎率约为25%～38%，发生妊娠期高血压疾病的风险不低于20%[5-6]。本研究中，病例1产前诊断胎儿染色体正常，患者及家属要求继续妊娠，其葡萄胎组织无明显增大，血β-HCG平稳，妊娠期未出现相关并发症，胎儿发育正常，顺利妊娠至37周。若继续妊娠过程中，葡萄胎组织体积明显增大，血清β-HCG水平迅速上升，则应适时终止妊娠，因其并发症多，可出现子痫前期、阴道流血、卵巢黄素化囊肿、滋养细胞栓塞、甲亢、胎膜早破等并发症，这些不仅会影响胎儿，严重的并发症将危及患者生命。本研究病例6葡萄胎组织巨大，且增长速度快，妊娠期间出现甲亢、尿蛋白、血压升高，被迫终止妊娠。

相对于PHM合并活胎，CMCF发生母体并发症的几率要高很多，且有更高的风险发展为PGTD。有关CHMF患者发展为PGTD的发生率，不同学者持不同意见。Sebire等[6]统计了77例CHMF中PGTD的发生率为19%，和单纯的完全性葡萄胎发展为PGTD (16%)的几率相似，且继续妊娠和直接结束妊娠相比并不增加发生PGTD的风险[7]。丁志明等[3]研究5例此类患者未见发展为PGTD者。相反，Matsui等[8]研究了72例CHMF后认为，发生PGTD的风险可高达30.6%，而且在遗传学检查确定为父系来源时风险进一步增加至50%。本研究有1例发生PGTD(16.7%)，经化学治疗4个疗程后血清β-HCG转阴。

CMCF活胎妊娠的分娩方式推荐剖宫产术。葡萄胎状胎盘常位于子宫下段，阴道流血风险较大[9]。Klatt等[10]报道CMCF中的葡萄胎成分是前置胎盘，建议在分娩前预防性应用子宫动脉球囊导管预防产后出血。本研究中，病例1胎盘位置正常，孕足月行剖宫产术，术程顺利，术中出血不多。

CMCF终止妊娠的方式尚无统一方案。在日本，妊娠早期一般选择清宫术，妊娠中期则多用阴道内放置前列腺素制剂终止妊娠。Koyama等[11]报道1例妊娠中期(16周)CMCF患者阴道内放置前列腺素制剂终止妊娠，过程顺利且流血少。我国丁志明等[3]则建议清宫，术前4～6 h于子宫颈管放置硅胶棒，使子宫口扩张足够大，能在短时间内迅速清除大部分宫腔内容物；并于术中在直肠放置米索前列醇促宫颈成熟。本研究中1例妊娠早期终止妊娠者选择清宫术；4例妊娠中期终止妊娠，2例采用阴道内放置米索前列醇引产，1例使用利凡诺羊膜腔内注射引产(此例患者为瘢痕子宫，2010年曾行子宫下段剖宫产)，引产过程出血多即予钳刮清宫，引产过程及清宫过程出血共约1 000 ml，故需警惕瘢痕子宫发生大出血。本研究中病例6孕19+3周被迫终止妊娠，其葡萄胎组织范围大，子宫巨大，且子宫肌壁菲薄，为降低引产宫缩时滋养细胞栓塞的风险，采用剖宫取胎，术程顺利。

综上所述，CMCF的发生可能与辅助生殖技术的应用相关。CMCF的结局取决于胎儿染色体、病情发展及患者意愿。若胎儿染色体正常，且孕期未出现严重母体并发症，有分娩活胎可能，但其继续妊娠的风险评估仍需进一步的研究。若选择终止妊娠，终止妊娠的方式亦需慎重选择。该研究可供临床工作参考。

参考文献

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(本文编辑：林燕薇)

临床研究论著

作者单位：510630 广州，中山大学附属第三医院不育与性医学科(夏婷婷)；510080 广州，中山大学附属第一医院生殖医学中心(李洁)