原发性中枢神经系统血管炎（附8例经病理确诊病例及文献复习）

雷爱弟，张星虎，周衡

中枢神经系统血管炎大致可以分为3类：原发性中枢神经系统血管炎（primary central nervous system vasculitis，PCNSV）、系统性血管炎累及中枢神经系统（systemic vasculitis involving central nervous system，SVICNS）和继发性血管炎（secondary vasculitis，SV）。其中PCNSV属于中枢神经系统血管的非感染性炎性病变，自发并可复发，仅局限于中枢神经系统，没有其他系统性疾病的表现。由于本病没有特异性的生化和免疫学标志物，且影像学改变多种多样，给诊断带来了很大困扰，并且容易被临床医生忽略。本研究以经病理证实的病例为基础，探讨PCNSV的临床特征及诊断思路，以期对临床医师提供帮助。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究收集2012年1月1日-2015年12月31日于首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心神经感染与免疫科住院治疗的经脑组织活检病理证实的PCNSV患者共8例，其中男性6例（51.7%），女性2例（48.3%），起病年龄28～62岁，平均（43.5±6.2）岁。

1.2 方法 回顾性分析患者临床资料，总结其临床表现、实验室检查、神经影像学及神经病理学特征。

1.2.1 实验室检查 所有患者均行系统性血管炎筛查及腰椎穿刺检查，具体包括红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、C反应蛋白（C reactive protein，CRP）、类风湿因子、抗链“O”、自身免疫抗体，脑脊液常规、生化、革兰染色、抗酸染色、墨汁染色、常见病原体抗体、脑脊液蛋白电泳、IgG合成率及细胞学检查。

1.2.2 影像学检查 所有患者均行四肢动脉彩超及头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、头磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）扫描，4例患者行全脑动脉数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）检查。

1.2.3 神经病理学检查 8例患者行三维定向脑组织微创活检术，病理标本行HE染色及免疫组化染色，包括CD3、CD4、CD20、CD68、GFAP、Vimentin、血管SMA、LCA Ki-67等。

2 结果

2.1 临床表现 本组8例患者中，居于前五位的首发症状为：慢性头痛（4例，50.0%），痫性发作（4例，50.0%），类卒中样局灶性神经功能缺损（3例，37.5%），精神行为异常（3例，37.5%）和锥体外系症状（2例，25.0%）。其中3例患者同时合并两种以上症状。

2.2 实验室检查 2例患者红细胞沉降率高于正常（分别为22 mm/h，28 mm/h），1例患者脑脊液蛋白含量高于正常（70 mg/dl），1例患者脑脊液OB阳性，其余患者未见系统性血管炎及中枢伸进系统感染性疾病、肿瘤及其他自身免疫性疾病证据。

2.3 影像学特征 所有患者四肢动脉彩超均未见异常。头颅MRI均见颅内异常信号，表现为斑片状或团块状短T1长T2信号，部分存在占位性表现，强化不均（图1、2）。其中7例病灶位于幕上（87.5%），额、颞、顶、枕叶均有累及，1例位于小脑幕下（12.5%）；双侧病灶6例（75.0%），单侧病灶2例（25.0%）；合并脑膜受累3例（37.5%）。MRA及DSA均未见明显异常。

2.4 神经病理学特征 8例患者行脑组织活检，结果提示组织内部分神经细胞变性坏死，小血管壁内和周围炎性细胞浸润，部分小血管管腔闭塞，周围星形胶质细胞增生，组织水肿（图3）；免疫组化显示以T淋巴细胞为主的炎性细胞浸润，组织内未见肿瘤细胞和髓鞘脱失的改变，符合PCNSV表现。

依据MacLaren[1]提出的PCNSV诊断标准，综合考虑患者的临床表现及各项辅助检查结果，本组患者均确诊为PCNSV。

3 讨论

PCNSV的发病率仅占所有中枢神经系统血管炎的1%[2]，由于其缺少特异性的临床表现、生化指标及影像学表现，故其诊断方法一直是困扰临床医生的问题。在1959-1986年的近30年时间里，全世界仅仅报道了46例PCNSV，而且这些患者大都是在死亡后的病理解剖中得以确诊的[3]。在每年发生的脑血管病中，可能有3%～5%是由PCNSV引发的[4]，但由于其临床表现缺乏特异性，故在血管病门诊中并没有得到应有的重视[5]。

PCNSV的发病机制目前还没有完全明确，部分研究者认为本病属于自身免疫性疾病的范畴，T细胞介导的迟发性过敏反应参与了其病理过程[6]。本病男性较为多见，国外文献报道的常见临床首发症状依次为头痛（59.5%）、认知功能障碍（54.0%）、偏瘫（40.5%）、持续性神经功能缺损或卒中（40.5%）和失语（24.5%）[7]。在本组患者中，慢性头痛和类卒中样局灶性神经功能缺损亦居于患者常见首发症状的前列，但以上症状并非PCNSV所独有，故仅依据临床表现难以筛选出可能的PCNSV患者。

在实验室检查方面，PCNSV亦无足以确诊的特异性检测项目。部分患者红细胞沉降率升高，脑脊液白细胞计数和蛋白含量轻度升高，但这种结果可以见于多种中枢神经系统疾病，特异性比较低[8]。在本组患者中也可见到这种现象。

图1 1例原发性中枢神经系统血管炎患者头颅磁共振成像

图2 1例原发性中枢神经系统血管炎患者头颅磁共振成像

图3 1例原发性中枢神经系统血管炎患者脑组织活检病理（HE染色，×200）

几乎全部PCNSV患者均可见的MRI异常改变，病灶多为不典型的楔形病灶，亦不符合经典的血管分布，增强扫描可见不同类型的强化表现，可表现为皮质下不规则条纹状强化、局灶性皮质带状强化或弥漫性脑实质血管强化[9]。Moritani等[10]指出增强MRI对中枢神经系统血管炎诊断有帮助，增强MRI上的周围低密度区提示血管炎的脑实质水肿改变和栓塞形成。但类似的影像学改变亦可见于多发性硬化、中枢神经系统肿瘤等疾病。多数临床医生在本病的诊断过程中，仍然首选血管影像学检查，但相关文献报道发现，血管影像学检查对于PCNSV诊断的敏感性和特异性均不明确，在许多情况下，影像学检查提示的血管炎患者，往往合并多种其他可能具有类似影像学改变的疾病[11-12]。MRI和MRA设备因其应用广泛，仍然是PCNSV的常用检查手段，但对评估患者病情而言，因其特异性较低，目前已不作为PCNSV确诊检查而主要用来排除与PCNSV相似的其他疾病，如可逆性脑血管收缩综合征（reversible cerebral vasoconstriction syndrome，RCVS）[13]。

数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）可显示颅内病变的血管性起源及血管腔的形态学改变，PCNSV典型的血管腔形态改变包括单发或多发性局限性狭窄、节段性狭窄、串珠样改变、闭塞伴或不伴侧支血管形成、动脉瘤形成或瘤样扩张等均提示血管炎的存在，但DSA的检查结果缺乏特异性[14]，中枢神经系统感染、动脉粥样硬化、脑梗死和其他原因引起的血管痉挛同样可引起血管串珠样改变。前述这些DSA改变仅见于25%的PCNSV病例，而约有40%的被病理学证实的PCNSV病例，血管造影显示为正常[15-16]。Salvarani等[17]甚至建议，将DSA阴性而经脑组织活检证实的患者单独归为PCNSV的一个特殊亚型。在本组患者中有4例DSA检查未见异常而经脑组织活检确诊PCNSV。

脑组织活检术是PCNSV诊断的金标准[18]，其特征性的病理表现为皮层和软脑膜血管透壁性单核炎性细胞浸润。其主要病理分型为3种：①肉芽肿性最常见，占58%；②淋巴细胞性占第2位，占28%；③急性坏死性最不常见，占14%[19]。但由于脑组织活检属于有创操作，故限制了其广泛应用，在国内已有的几个较大样本量的研究中，活检率均在25%以下[20-22]，而同期国外研究中，脑组织活检率均在50%以上[23-25]。随着三维立体定向脑组织微创活检术的广泛应用，脑组织活检率上升，并进一步造成PCNSV诊断率提高。由于PCNSV的治疗有别于临床较为常见的脑梗死且其预后与开始治疗的时间密切相关，故脑组织活检术不失为一种风险较低且能够提供确诊依据的检查手段。

PCNSV的诊断标准目前尚未统一，其中具有代表性的有1988年Calabrese诊断标准和1989年Moore诊断标准[26-27]。Moore标准突出了临床表现的重要性并建议医生进行广泛的排除性检查，即通过实验室检查排除系统性血管炎累及神经系统、继发性血管炎、肿瘤等易与PCNSV混淆的疾病，在临床工作中，确实有相当部分的PCNSV患者是通过排除法最终得以诊断，但这种排除性检查受到医生专业知识水平和医院实验室检查手段的限制，同一个患者在不同水平的医院可能得到不同的诊断。

2005年MacLaren[1]提出了新的PCNSV诊断标准：①脑活检；②特征性血管造影结果；③与颅内动脉供血区的白质和灰质多发性梗死有关；④复发时可在MRI发现新的梗死病灶；⑤临床上对免疫抑制剂疗法敏感。与前两个诊断标准相比，MacLaren标准的特点在于以下两点：一是突出了脑组织活检的作用，二是提出了诊断性治疗的意义，即对于短时间内不能明确诊断的患者，在没有禁忌证的前提下，给予免疫抑制治疗，并依据疗效指导诊断。

本组患者的临床表现、常规实验室检查均无特异性，经MRI发现难以用其他疾病解释的异常信号，最终经脑组织活检确诊，为早期给予患者针对性的治疗争取了时间。

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