精氨酸加压素V2受体拮抗剂托伐普坦的合成进展

精氨酸加压素V2受体拮抗剂托伐普坦的合成进展

彭伟，陈磊

(上海恒瑞医药有限公司,上海 200245)

摘要：心力衰竭是一种常见的综合征，虽然它的发病机制和治疗研究迅速发展，但是发病率和死亡率都很高。精氨酸加压素是导致心力衰竭死亡率居高的原因之一。托伐普坦是2009年美国上市世界上首个口服精氨酸加压素V2受体拮抗剂。本文综述了托伐普坦的合成方法及部分中间体的合成，并评价其优缺点。

关键词：心力衰竭；精氨酸加压素；V2受体；拮抗剂；托伐普坦

作者简介：彭伟，男，研究方向：药物化学，E-mail：pengw@shhrp.com

中图分类号：TQ460.31文献标识码：A

Progress on the synthesis of arginine vasopressin V2 receptor antagonist- tolvaptan

PENGWei,CHENLei

(ShanghaiHengruiPharmaceuticalCo.,Ltd.,Shanghai200245,China)

Abstract：Heart failure is a common syndrome with a high mortality,although a speedy progress has been achieved in its mechanism and treatment in recent years.But its incidence rate and mortality rate are high.human arginine vasopressin is the main reason of the high mortality rate.FDA had approved Tolvaptan,a selective vasopressin-receptor antagonist that can be taken orally,for the treatment of patients with heart failure.In this article,we discussed the synthesis of tolvaptan and its intermediates,evaluate its merits and faults.

Key words:Heart failure;Arginine vasopressin(AVP);V2-receptor;Antagonist;Tolvaptan

1引言

随着经济发展,生活水平提高,社会趋于老龄化,统计表明人群中心力衰竭的发病率约为1.5%～2%[1],并且有继续上升趋势,尤其老年人心衰的发病率明显增高,已经成为老年人患病和死亡的主要原因之一。心力衰竭又称“心肌衰竭”，是指心脏在受到损害或超负荷工作的状态下，心脏不能有效地输出从体循环回流的血液，导致心脏容量增加，体液潴留；同时肾脏功能发生障碍，水和钠的排泄减弱，导致水肿，并由此产生一系列症状和体征。

心力衰竭往往由各种疾病引起。比如说心瓣膜疾病、冠状动脉硬化、高血压、内分泌疾患、细菌毒素、急性肺梗死、肺气肿或其他慢性肺脏疾患等均可引起心力衰竭的表现[2]。妊娠、劳累、静脉内迅速大量补液等均可加重有病心脏的负担，而诱发心力衰竭。 目前临床上对心力衰竭还没有特别好的治疗药物，现有药物可通过增加心肌收缩力等来缓解症状，延长生命。研究发现，体内精氨酸加压素(arginine vasopressin，AVP)的过量分泌是心力衰竭的病因之一，从而降低AVP的浓度或拮抗它对肾脏的作用成为治疗心力衰竭的研究方向[3]。

精氨酸加压素(AVP)是一种强效抗利尿激素，在调节游离水的吸收、体液渗透压、血容量、细胞收缩和血压方面起关键作用[4]，其各种作用由G蛋白结合的受体亚型V1a、V1b和V2介导[5]。心衰病人出现系统性血管收缩和稀释性低钠血症，部分是由于循环AVP水平异常升高。近年来有许多文献报道精氨酸加压素V2受体拮抗剂能拮抗AVP对肾脏V2受体的作用，缓解体液潴留，使低钠血症患者的血钠正常化,并且同时纠正高容量患者的水肿症状[6]。提高生活质量，降低死亡率。

心力衰竭的治疗是一个研究的热点，把开发新的利尿剂是其战略目标之一[7]。所以拮抗精氨酸加压素是防止心衰发展的行之有效的方法。精氨酸加压素V2受体拮抗剂托伐普坦与V2受体的亲和力是天然血管加压素的1.8倍，故可拮抗血管加压素作用，特别适用于心衰合并低钠血症水肿的患者[8]。

托伐普坦是由日本大冢公司开发的,美国FDA于2009年批准上市,用于治疗心衰等患者[9]。托伐普坦片的商品名是苏麦卡,结构如图1所示，它的合成路线的难度主要体现在苯并七元环的构建。

图1　托伐普坦结构式

2托伐普坦的合成路线

关于托伐普坦的合成国内外有许多文献报道，现总结如下。

2.1以化合物2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯为原料2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯与对甲苯磺酸氨基保护反应，然后与溴丁酸乙酯反应生成化合物2，化合物2经过Dieckmann缩合关环成苯并氮杂卓的母环3。化合物3在酸性条件下脱去羧酸乙酯的到化合物4，化合物4在多聚磷酸溶液中脱去对甲苯磺酸保护基生成化合物5。化合物5为托伐普坦的关键中间体。将化合物5和三乙胺于二氯甲烷中，缓慢滴入2-甲基-4-硝基苯甲酰氯，通过硅胶色谱柱分离，得到中间体6。化合物6室温下二氧化铂氢化还原反应，后处理，浓缩，残留物通过硅胶色谱柱分离，得到中间体7。重复第五步操作得到化合物8。将中间体8加入甲醇中，室温下分批加入硼氢化钠还原反应，氯仿萃取浓缩后用无水甲醇-无水乙醚重结晶，得到产品托伐普坦[10]。反应式如图2所示。

图2　托伐普坦合成路线

该路线的缺点是化合物3反应生成4的过程中,用盐酸反应速度慢,收率低,杂质多。在化合物5的合成过程中,用到PPA粘稠性高,易吸潮且成本较高。该合成路线中化合物5后的每步需经过色谱柱分离，产品收率低，操作繁琐，溶剂的回收处理，生产成本提高。合成化合物7的成本较高,后处理消耗大量碱液，产生废水，污染环境。最后用毒性大的氯仿提取和易燃易爆的乙醚重结晶，都不适于大规模工业制备。

杨传伟等[11，17]人优化了该路线，主要从化合物5合成化合物9的过程，合成如图3所示。首先第一步用N-甲基吗啉为缚酸剂，(或者用沸点低的吡啶作缚酸剂)，利于处理。反应产品用无水甲醇，无水乙醇，异丙醇等重结晶。第二步反应将7加入到乙醇溶液中，加入浓盐酸，向混合液中逐滴加入氯化亚锡的乙醇溶液，冷却反应液使8的盐酸盐析出，再游离，降低了碱液的消耗。第三步采用单一或混合醇类和有机烷基烃类的混合溶剂重结晶，提高收率。最后一步采用二氯甲烷替代氯仿，降低了工人的劳动保护，利于车间的安全生产。

2.2以4-氯代苯乙酮基黄原酸酯为原料 以4-氯代苯乙酮基黄原酸酯为起始原料,先与乙烯基特戊酰氯加成后,经环合、肟化、Beckmann重排、两步还原得到化合物7，再经过与酰氯酰化、还原、再酰化水解得到目标产物[12]。路线如图4所示。

该路线的缺点是起始原料市场供应极小，且工艺繁琐，生产周期长，收率低，不适合工业化生产。在另一篇文献中报道了醋酸钯催化下合成托伐普坦的方法[13]，合成如图5所示。该路线原料易得，步骤短，虽然收率可达75%，但是反应中涉及的醋酸钯及三苯基膦难除去。层析纯化，而且在工业化生产中以一氧化碳引入羧基，实施困难，通常并不采纳。

图3　托伐普坦合成路线1

图4　托伐普坦合成路线2

图5　托伐普坦合成路线3

2011年,重庆福安药业开发了一种托伐普坦的制备方法[14],合成如图6所示,以化合物1为原料经过还原、硅烷化试剂保护的化合物3,化合物3与化合物4在碱性条件下反应,再脱保护四步得到目标物-托伐普坦。按这条路线制备,以起始原料7-氯-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮计,收率可达78%,产品纯度高。大量用硅基保护基,增加了成本。路线中用强酸,强碱增加了工业生产的成本。

2.3以5-氯-2-硝基苯甲酸为原料在2012年的一篇国际专利中报道了托伐普坦全合成过程[15]，如图7所示。化合物1甲酯化反应生成化合物2,化合物2经过还原、对甲苯磺酸保护、烷基化、关环反应合成了化合物6。化合物6在80%硫酸中一步生成了化合物7[16],反应收率75.8%。在化合物7到化合8的反应中用Na2CO3替代有机碱。同样,在化合物9反应生成化合物10的过程中用Na2CO3,利于反应后处理,节约成本[18]。

2.4以5-氯-2-硝基苯甲醛为原料2012年日本大冢制药公司进一步保护了托伐普坦的相关合成路线及化合物[19],它通过图8所示路线来合成[20],化合物1与1-乙氧基-1-三甲硅氧基环丙烷反应生成化合物2,化合物2用柠檬酸脱三甲基硅基保护基,用叔丁基二甲基硅基保护后水解成羧酸化合物5。化合物5被还原后,再关环生成托伐普坦的苯并氮杂卓母环化合物8。化合物8再与酰氯反应成化合物9,化合物9脱硅基保护基得托伐普坦[21]。该合成路线设计的难点主要在第一步碳链延长与关环反应，路线中硝基还原用钯碳的成本较高。

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3结论

托伐普坦是全球范围内的首个血管加压素受体拮抗剂，是世界上首个口服普坦类药物，临床研究表明，它与其他抗心衰药物相比耐受性好，治疗中不必限制水的摄入，不良反应轻，应用前景广阔。文章通过托伐普坦的现有合成方法及部分中间体的合成的优缺点的比较,为托伐普坦的生产研究提供建议,并通过国内外托伐普坦的相关研究进展,把握最新的研究动态和成果,为进一步研究提供一些参考。

图6　托伐普坦合成路线4

图7　托伐普坦合成路线5

图8　托伐普坦合成路线6

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