TNF-α拮抗剂与炎症性肠病合并肝炎病毒感染的关系

白欣宇 张峰睿 缪应雷

炎症性肠病(IBD)是一类病因不明的慢性肠道非特异性炎性疾病，包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。IBD目前难以治愈，严重影响了患者的生活质量，给患者的家庭和社会带来了巨大的经济负担[1]。基因易感性、环境因素、肠道菌群及免疫功能异常在IBD的发生、发展中可能发挥着重要作用，其中免疫功能异常是IBD治疗的重要靶点。TNF-α在IBD患者的肠黏膜组织和血清中表达上调，在IBD的发生与发展过程中发挥着重要的促炎作用。因此，抑制TNF-α表达已成为IBD的有效治疗方法之一。TNF-α拮抗剂是一种目前被广泛应用于治疗IBD的生物制剂，可使IBD患者的治疗方案更加多样化和个性化，但患者发生机会性感染的风险也随之升高[2-3]，常见的机会性感染病原体包括肝炎病毒、水痘-带状疱疹病毒、EB病毒、巨细胞病毒、艰难梭菌、结核分枝杆菌等[4]。由于在中国病毒性肝炎的发病率和患病率均较高，因此需高度重视在使用TNF-α拮抗剂过程中发生的肝炎病毒感染和再激活问题[5]。本文就使用TNF-α拮抗剂治疗IBD导致肝炎病毒感染和再激活的机制及防治措施作一综述。

1 TNF-α拮抗剂在IBD中的应用

TNF-α是一种由活化的单核-巨噬细胞分泌的细胞因子，在IBD的发病机制中发挥着重要作用[6]。TNF-α通过改变肠上皮细胞中黏附蛋白的排列顺序，从而诱导肠上皮细胞凋亡，破坏肠道屏障功能，并促进NF-κB活化，加重肠黏膜炎性反应[7]。因此，使用TNF-α拮抗剂可以有效降低IBD患者肠黏膜组织和血清中TNF-α的表达水平，抑制IBD患者的肠道炎性反应[8]。目前临床上常用的TNF-α拮抗剂主要包括英夫利昔单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗及戈利木单抗，其中英夫利昔单抗的应用较广泛，其是一种人鼠嵌合体IgG1单克隆抗体；阿达木单抗和戈利木单抗是两种完全人源化单克隆抗体；赛妥珠单抗是一种与聚乙二醇缀合的人源化Fab片段[9]。TNF-α拮抗剂主要适用于中、重度UC和CD的诱导缓解及维持缓解治疗。此外，针对糖皮质激素依赖、抵抗或免疫抑制剂治疗无效的患者，TNF-α拮抗剂也是一种良好的药物选择[10-11]。然而，IBD患者常存在免疫功能异常，加之TNF-α拮抗剂可能导致IBD患者的免疫功能减弱，故较易发生机会性感染。

2 TNF-α拮抗剂导致的HBV感染

2.1 TNF-α拮抗剂导致HBV感染和再激活的机制

HBV是一种双链DNA病毒，具有包膜的病毒体感染肝细胞后，松弛环状DNA(rcDNA)在肝细胞核内通过病毒聚合酶被修复为共价闭合环状DNA(cccDNA)，cccDNA为病毒转录复制的模板，在受感染的细胞中稳定表达，可以作为HBV再激活的贮藏库，在机体中保持潜伏状态[12-13]。因此，HBV感染后难以清除，并且具有再激活的潜力，这为IBD患者HBV再激活提供了理论基础。

TNF-α可以刺激CD8+T细胞对抗HBV感染，且TNF-α和干扰素-γ(IFN-γ)可以抑制HBV基因表达，并诱导受HBV感染的肝细胞通过细胞凋亡清除病毒[14]。因此，适当的TNF-α水平可能在机体感染HBV时发挥保护性作用。使用TNF-α拮抗剂可以使HBV逃脱机体本身的抗病毒免疫反应，从而导致并加剧HBV感染。应用TNF-α拮抗剂导致HBV感染和再激活可以分为两个阶段：首先，在使用TNF-α拮抗剂过程中，患者处于免疫抑制状态，这会升高HBV感染风险；其次，当患者停止使用TNF-α拮抗剂后，免疫机制恢复可能会破坏被HBV感染的肝细胞，导致病毒再释放[15]。近年来关于HBV复制和cccDNA调控方面的研究发现，TNF-α及相关细胞因子在调控cccDNA功能中起着重要作用。有研究发现，TNF-α与IFN-α及IFN-γ一样，可以激活宿主中APOBEC蛋白，从而导致HBV感染细胞中cccDNA的降解[16]。因此，TNF-α拮抗剂阻断了这种内源性抗病毒途径，可能导致HBV复制水平增高及HBV再激活。

2.2 预防及治疗措施

在中国HBV感染的发病率和患病率均较高，目前存在约7 000万的HBV感染者，患病率为5%～6%[17]。中国IBD患者中HBV的感染率远高于欧洲、美国、韩国等地区，在2017年中国的一项研究发现，980例IBD患者中HBV的感染率(以HBsAg阳性为标准)为7.86%[18]；而在2009年西班牙的一项多中心研究发现，2 076例IBD患者中HBsAg阳性率为0.68%[19]；在2012年韩国的一项研究发现，3 249例IBD患者中HBV的感染率为4.1%[20]。因此，中国更应关注在对IBD患者使用TNF-α拮抗剂过程中HBV的感染和再激活的情况。

欧洲克罗恩病和结肠炎组织(ECCO)共识意见推荐，所有IBD患者在诊断时都应接受HBV检测，使用TNF-α拮抗剂的患者在接种乙型肝炎疫苗(简称乙肝疫苗)后应关注抗-HBs抗体水平，因为免疫抑制的原因，可能需要更高剂量的免疫抗原才能发挥保护性作用[21]。近年来研究表明，接受免疫抑制治疗的IBD患者在接种乙肝疫苗后，难以达到理想的抗-HBs抗体水平。一项关于IBD患者接受TNF-α拮抗剂治疗对HBV预防措施的影响的研究发现，在TNF-α拮抗剂治疗开始时接种乙肝疫苗的患者，其对疫苗的反应度比在TNF-α拮抗剂维持治疗期间接种疫苗的患者高5倍[22]。然而，在Belle等[23]的研究中，进行3组乙肝疫苗接种后(分别在第0、1、6个月接种)发现，抗-HBs抗体水平>10 UI/L者在IBD组和健康对照组中占比分别为80.2%和94.1%，而抗-HBs抗体水平>100 UI/L者在IBD组和健康对照组中占比分别为45.8%和77.9%；且该研究发现，无论是使用TNF-α拮抗剂、免疫抑制剂或者是两者联合治疗，都没有影响疫苗的应答率，提示IBD患者对乙肝疫苗的免疫反应可能存在固有缺乏。因此，对于将要使用TNF-α拮抗剂治疗的IBD患者均应常规筛查乙肝两对半，并对抗-HBs抗体阴性的IBD患者及早进行免疫接种。

Murdaca等[24]的研究发现，HBsAg阳性患者HBV再激活的概率显著高于HBV隐性感染者，所以针对将要使用TNF-α拮抗剂治疗的HBsAg阳性的IBD患者，2017年中国《炎症性肠病合并机会性感染专家共识意见》[25]建议，不论HBV-DNA水平如何，都应在使用TNF-α拮抗剂前1～2周开始进行预防性抗HBV治疗，并且持续至TNF-α拮抗剂治疗结束后至少12个月。拉米夫定、阿德福韦、替诺福韦、恩替卡韦是目前常用的抗HBV治疗药物，但由于长期应用拉米夫定可能产生耐药性，因此在长期治疗中推荐使用耐药率较低的药物，如替诺福韦或恩替卡韦[26]。针对使用TNF-α拮抗剂治疗的IBD患者，HBV感染的早期筛查、及时预防和规律治疗对于患者预后的改善是十分重要的。

3 TNF-α拮抗剂导致的丙型肝炎病毒感染

3.1 TNF-α拮抗剂导致丙型肝炎病毒感染和再激活的机制

丙型肝炎病毒(HCV)是一种单股正链RNA病毒，属于黄病毒科的肝炎病毒属[27]。HCV感染会激活多种模式识别受体(PRR)，并触发其下游信号转导通路，从而诱导IFN和TNF-α等多种炎性细胞因子的表达[28]。据统计，全世界目前约有1亿人已感染或曾感染过HCV，每年HCV可导致约70万人死亡[29]。大多数感染HCV的患者没有任何症状，直至发展为肝硬化甚至肝细胞癌，这为HCV感染的早期诊断、早期治疗带来困难。

HCV感染与使用TNF-α拮抗剂治疗之间的关系，是IBD治疗中所需要关注的重要问题，但目前这方面的研究报道较少[30-31]。研究表明，TNF-α可以通过促进树突状细胞成熟，抑制HCV复制，从而在机体感染HCV时发挥保护性作用，但这一作用在慢性HCV感染中则表现得并不明显[32]。HCV核心蛋白具有抑制TNF介导的细胞凋亡信号通路的潜力，使得TNF-α在HCV感染中的保护性作用减弱，为HCV的复制及躲避宿主抗病毒防御机制提供了选择性优势[33]。此外，TNF-α拮抗剂可以通过抑制TNF-α表达以减轻机体对HCV的炎性反应，从而在HCV感染的发病机制中起作用[34]。然而，与上述研究结论相反，He等[35]的荟萃分析发现，TNF-α基因多态性可能对HCV的易感性和病毒清除率没有影响。Pompili等[36]对慢性丙型肝炎患者的疾病情况、合并症、TNF-α拮抗剂种类、先前的抗HCV治疗、合用的免疫抑制剂、肝功能检查、HCV-RNA水平、组织病理学、并发症和结局进行了汇总分析，发现TNF-α拮抗剂在短期内不会升高患者的氨基转移酶水平或病毒载量。因此，TNF-α拮抗剂可以改善IBD患者的临床进程，且可能不会在短期内使慢性HCV感染者的病情恶化[37]。目前，TNF-α和TNF-α拮抗剂对HCV感染的影响尚存在争议，考虑到TNF-α拮抗剂强烈的免疫抑制作用，使用TNF-α拮抗剂仍有可能升高HCV感染和再激活的风险。

3.2 预防及治疗措施

Huang等[38]的研究发现，IBD患者与非IBD患者的HCV感染率相近，在714例IBD患者中HCV的感染率为0.42%，而在22 373名非IBD者中HCV的感染率为0.36%。2017年中国《炎症性肠病合并机会性感染专家共识意见》[25]建议，HCV感染不应是IBD患者使用TNF-α拮抗剂治疗的禁忌证，但在治疗前和治疗过程中应密切关注HCV再激活的可能。Reid等[39]建议在HCV感染率较低的地区，应根据患者的具体情况，通过有针对性的筛查来代替普遍筛查，这与英国皇家全科医师学院(RCGP)的指南内容一致。而2014年ECCO的共识意见推荐，在对IBD患者使用生物制剂治疗前，应筛查抗HCV抗体，对于抗HCV抗体阳性的患者应通过检测HCV-RNA确诊[21]。若抗HCV抗体阳性，建议评估HCV基因型、冷球蛋白、全血细胞计数、总蛋白、白蛋白、总胆固醇、凝血酶原时间、肌酐和尿液检查，以及肝脏超声检查[36]。IBD患者在使用TNF-α拮抗剂治疗期间应每3个月进行1次肝功能检查，以保证用药安全。目前暂无针对HCV的疫苗，但是95%的HCV感染者经过治疗可以痊愈。

中国《丙型肝炎防治指南(2019年版)》[40]建议，所有HCV-RNA阳性的患者，不论是否有肝硬化、合并慢性肾脏疾病或者肝外表现，均应接受抗病毒治疗。中国目前主要使用的丙型肝炎直接抗病毒药物(DAA)包括来迪派韦、索磷布韦、维帕他韦和依米他韦等。有研究发现，使用来迪派韦/索磷布韦治疗，能够在治愈丙型肝炎的同时缓解IBD的症状，但其机制尚未明确[41]。Zein等[42]的研究发现，依那西普作为慢性丙型肝炎患者的辅助用药可以抑制TNF介导的HCV复制，并增强IFN-α-2b和利巴韦林的抗病毒作用，为需要使用TNF-α拮抗剂治疗的慢性丙型肝炎患者提供了新的选择。Lin等[30]的研究也证实了对合并慢性丙型肝炎的IBD患者联合使用IFN与TNF-α拮抗剂治疗是安全的。但由于上述研究的样本量较少，故在对TNF-α拮抗剂使用前后HCV-RNA水平变化方面的分析存在局限性。越来越多的研究表明，感染HCV的IBD患者一般不需要停止使用TNF-α拮抗剂，但应定期检测肝功能和HCV-RNA，并进行肝活组织检查，根据IBD的病情严重程度及肝病的阶段综合确定治疗方案[43]。

4 总结与展望

TNF-α拮抗剂已被广泛应用于IBD患者，可使患者的症状改善、病情缓解并提高生活质量，但同时TNF-α拮抗剂在一定程度上抑制了IBD患者的免疫功能，升高了机会性感染风险。近年来，有关免疫抑制剂的应用导致IBD患者肝炎病毒感染和再激活的报道逐渐增多，已引起学者们的关注。适当的TNF-α水平可以通过刺激CD8+T细胞对抗感染，抑制肝炎病毒基因表达，诱导受HBV感染的肝细胞凋亡等多种方式清除病毒，而TNF-α拮抗剂的使用可能阻断了这类内源性保护作用途径，从而升高了肝炎病毒感染和再激活的风险。因此，进一步了解TNF-α拮抗剂与IBD合并病毒性肝炎之间的具体关系，完善用药前肝炎病毒感染的相关筛查及预防措施具有重要的临床价值。目前肝炎病毒感染和复制的机制尚未完全明确，关于TNF-α拮抗剂与肝炎病毒感染和再激活的详细机制尚缺乏进一步的阐述和研究论证。今后应通过探索TNF-α拮抗剂同时缓解IBD和丙型肝炎症状的具体机制，深入研究TNF-α在HCV感染中的作用机制，为对IBD患者使用TNF-α拮抗剂过程中预防肝炎病毒的感染和再激活提供更多的理论依据，或者是否可以通过探索TNF-α在急性肝炎和慢性肝炎中的不同作用，确定使用TNF-α拮抗剂的时机和疗程，为IBD患者提供更优质、更安全的治疗方案。