神经节苷脂治疗急性脊髓损伤的疗效评价

神经节苷脂治疗急性脊髓损伤的疗效评价

赵文涛1，刘明清1，袁红兵2，李盼盼3

(1沧州医学高等专科学校，河北沧州061001；2河间市计划生育局技术服务站；3沧州市传染病医院)

摘要：目的系统评价神经节苷脂治疗急性脊髓损伤的有效性和安全性。方法在中国生物医学光盘数据库、中国知网数据库、维普数据库、PubMed、The Cochrane Library、EMbase中检索神经节苷脂治疗急性脊髓损伤的随机对照试验(RCT)。评价有效性结局指标包括Frankel分级总体改善率、Frankel分级2级恢复率、Frankel分级有用恢复率、ASIA运动功能评分变化、ASIA触觉评分变化、ASIA痛觉评分变化。评价安全性结局指标包括药物不良反应、患者病死率。采用RevMan5.3.5 软件进行Meta分析。结果共纳入8篇文献，包括1 029例急性脊髓损伤患者，其中治疗组516例、对照组513例。Meta分析结果显示：治疗组与对照组在Frankel分级2级恢复率(OR=4.24，95%CI：1.55~11.59，P=0.005)、Frankel分级有用恢复率(OR=2.34，95%CI：1.16~4.73，P=0.02)、ASIA运动功能评分变化(MD=1.04，95%CI：0.75~1.34，P<0.000 01)、ASIA触觉评分变化(MD=6.30，95%CI：5.66~6.95，P<0.000 01)方面差异有统计学意义；两组Frankel分级总体改善率、ASIA痛觉评分变化、病死率差异无统计学意义；两组均未出现严重不良反应。结论 神经节苷脂治疗急性脊髓损伤有效，可提高Frankel分级2级恢复率、Frankel分级有用恢复率、脊髓运动功能及触觉功能，但其确切的有效性和安全性有待进一步证实。

关键词：神经节苷脂；脊髓损伤；Meta分析

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.39.035

中图分类号：R651.2文献标志码：B

收稿日期：(2015-04-16)

急性脊髓损伤可导致患者相应脊髓节段以下感觉和运动功能丧失，给个人和家庭带来沉重负担[1，2]。导致急性脊髓损伤常见的原因有车祸伤、坠落伤、暴力伤、运动损伤[2]。神经节苷脂(单唾液酸神经节苷脂，GM-1)是存在于动物细胞膜的一种天然成分，在中枢神经系统分布更多。多项动物实验表明，神经节苷脂对急性脊髓损伤和慢性神经退变均有治疗作用[2~4]，其机制包括防止细胞凋亡、促进轴突再生、促进神经生长因子释放等[3]。多项研究对神经节苷酯治疗急性脊髓损伤的效果进行了报道，但结论不一致[5~12]，为此，我们对神经节苷脂治疗急性脊髓损伤的有效性和安全性进行了系统评价。

1资料与方法

1.1文献检索策略计算机检索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、中国生物医学光盘数据库(CBM)、中国知网数据库(CNKI)、维普数据库(VIP)和万方数据库等中英文数据库，检索时限为数据库建库至2015年4月。中文检索词包括“神经节苷脂”、“申捷”、“博司捷”、“gm1”、“gm2”、“gm3”、“急性脊髓损伤”、“截瘫”、“随机对照试验”、“随机”、“rct”；英文检索词包括：“Gangliosides”、“ganglioside”、“gm1”、“gm2”、“gm3”、“sygen”、“sialoglycosphingolipid”、“Spinal Cord Injuries”、“CSI”、“paraplegi”、“Quadriplegia”。手工检索《中华骨科杂志》、《中国脊柱脊髓杂志》及会议论文集，必要时向文章作者咨询相关数据，以获取不能检索到的文献。

1.2纳入与排除标准纳入标准：①随机对照试验(RCT)；②文种限中、英文；③研究对象为急性脊髓损伤患者，分为治疗组与对照组，两组采用相同的基础治疗，治疗组给予神经节苷脂(脊髓损伤72 h内)，对照组使用或不使用安慰剂；④疾病诊断符合公认的标准，运动、感觉功能恢复评价采用ASIA评分或Frankel评分。排除标准：①非RCT或低质量RCT；②不符合纳入标准的文献，结局指标未按国内、国际标准进行报道；③研究对象为缓解期和后遗症期的患者；④数据不完善，无法提取或合并的文献；⑤用药剂量或剂型不明确的文献。

1.3结局指标评价有效性结局指标为：①Frankel分级总体改善率(Frankel评分升高1级或以上)；②Frankel分级2级恢复率(Frankel评分恢复2级或以上)；③Frankel分级有用恢复率(Frankel评分D、E级为有用恢复)；④ASIA运动功能评分变化；⑤ASIA触觉评分变化；⑥ASIA痛觉评分变化。评价安全性结局指标为药物不良反应、患者病死率。

1.4文献筛选与质量评价由一位作者进行检索，检索结果由另两名作者分别对纳入文献的质量进行评价，如遇分歧讨论决定或请第四位研究者裁决。根据改良Jadad评分量表对纳入文献进行质量评价，主要包括:①随机化：文献随机化的产生是否恰当(0~2分)，随机化的隐藏是否良好(0~2分)；②盲法的使用是否恰当(0~2分)；③是否描述了患者撤出或退出的例数和理由(0~1分)。0~3分为低质量文献，4~7分为高质量文献。采用Cochrane Handbook5.3推荐的评价标准进行偏倚风险评估，分别对每篇纳入文献做出“低度偏倚”、“高度偏倚”和“不清楚”的判断。

1.5统计学方法采用Cochrane协作网提供的RevMan5.3.5软件进行Meta分析。计数资料采用比值比(OR)及其95%CI作为疗效分析统计量；计量资料采用加权均数差(MD)及其95%CI作为疗效分析统计量。对各研究结果进行异质性检验，当P≥0.10、I2≤50%时，采用固定效应模型进行Meta分析；当P<0.1、I2>50%说明研究间具有异质性，需要分析产生异质性的原因，保证无临床异质性的前提下，采用随机效应模型合并结果；若数据无法合并则采用描述性分析。

2结果

2.1纳入文献基本特征最终纳入文献8篇[5~12]，包括1 029例急性脊髓损伤患者，其中治疗组516例、对照组513例。8个RCT均未进行样本量估算。8篇文献中，3篇报道了Frankel分级总体改善率[5,8,10]，2篇报道了Frankel分级2级恢复率[5,11]，5篇报道了Frankel分级有用恢复率[5,8,10~12]，3篇报道了ASIA运动功能评分变化[6,9,11]，3篇报道了ASIA触觉评分变化[6,7,9]，2篇报道了ASIA痛觉评分变化[6,7]。

2.2纳入研究的质量纳入8篇文献中，有3篇具体描述了随机方法[7，11，12]；1篇描述为多中心[12]，但缺乏具体数据用于Meta分析。所有研究均记录了退出、失访情况。3篇为高质量文献，5篇为低质量文献。纳入研究的基本特征和质量评价结果见表1。

表1　纳入文献的基本特征和质量评价结果

注：①为Frankel分级总体改善率；②为Frankel分级2级恢复率；③为Frankel分级有用恢复率；④为ASIA运动功能评分变化；⑤为ASIA触觉评分变化；⑥为ASIA痛觉评分变化。

2.3Meta分析结果

2.3.1Frankel分级总体改善率有3篇文献[5,8,10]报道了总体改善率，共纳入74例患者，各研究间无异质性(I2=0，P=1.00)，采用固定效应模型进行Meta分析，两组差异无统计学意义(OR=1.37，95%CI：0.63~2.96，P=0.97)。

2.3.2Frankel分级2级恢复率有2篇文献[5,11]报道了Frankel分级2级恢复率，共纳入84例患者，各研究间无异质性(I2=0，P=0.70)，采用固定效应模型进行Meta分析，两组差异有统计学意义(OR=4.24，95%CI：1.55~11.59，P=0.005)。

2.3.3Frankel分级有用恢复率有5篇文献[5，8，10~12]报道了Frankel分级有用恢复率，共纳入792例患者，各研究间异质性不明显(I2=45%，P=0.12)，采用固定效应模型进行Meta分析，两组差异有统计学意义(OR=2.34，95%CI：1.16~4.73，P=0.02)。

2.3.4ASIA运动功能评分变化有3篇文献[6，9，11]报道了ASIA运动功能评分变化，共纳入122例患者，各研究间异质性不明显(I2=5%，P=0.36)，采用固定效应模型进行Meta分析，两组差异有统计学意义(MD=1.04，95%CI：0.75~1.34，P<0.000 01)。

2.3.5ASIA触觉评分变化有3篇文献[6，7，9]报道了ASIA触觉评分变化，共纳入232例患者，各研究间异质性不明显(I2=42%，P=0.18)，采用固定效应模型进行Meta分析，两组差异有统计学意义(MD=6.30，95%CI：5.66~6.95，P<0.000 01)。

2.3.6ASIA痛觉评分变化有2篇文献[6，7]报道了ASIA痛觉评分变化，共纳入164例患者，各研究间异质性不明显(I2=1%，P=0.32)，采用固定效应模型进行Meta分析，两组差异无统计学意义(MD=0.27，95%CI：-0.04~0.58，P=0.09)。

2.3.7不良反应与病死率有3篇文献详细报道了不良反应。傅强等[6]报道治疗组1例出现皮疹,经对症治疗后消失；刘晓光等[7]报道1例出现胃肠道不适，经对症治疗后消失。Geisler等[12]报道治疗组死亡25例(病死率5.81%)，对照组死亡18例(病死率5.45%)，两组病死率差异无统计学意义(OR=1.07，95%CI：0.57~2.00，P=0.83)。

3讨论

既往研究[13，14]发现，神经节苷脂能促进大鼠离断神经功能恢复，作用于对脊髓损伤大鼠模型能稳定细胞膜并增强内源性神经营养因子的活性。多项动物和临床试验[15,16]都表明，神经节苷脂对于损伤的神经组织有保护作用，外源性神经节苷脂能通过血脑屏障与损伤的神经细胞结合，稳定细胞膜。在脊髓损伤急性期可减轻细胞水肿、维持Na+-K+泵活性、维持细胞内外电解质平衡、防止细胞内钙离子超载[17,18]。

本次系统评价通过较为严格的检索策略，检索了国内外数据库中收录的神经节苷脂治疗急性脊髓损伤的中、英文RCT，共检索到110篇，但最终纳入仅8篇，总体质量偏低，多项研究均未进行临床研究前的设计、临床试验的注册，未交待伦理委员会批准情况，未进行随机隐藏的描述，未进行样本含量的估算，仅部分文献描述了随机数列的产生、病例的脱落与剔除、随访与失访及患者依从性等。文献[12]样本量大，但缺乏详细的数据用于Meta分析，我们通过电子邮件与原文作者取得联系，但未能取得原始数据。

本研究结果显示，治疗组与对照组在Frankel分级2级恢复率、Frankel分级有用恢复率、ASIA运动、触觉评分变化方面差异有统计学意义；两组Frankel分级总体改善率、ASIA痛觉评分变化差异无统计学意义。这表明神经节苷脂能一定程度上促进急性脊髓损伤患者的神经功能恢复，然而，本次系统评价纳入的多数为小样本研究，文献质量评价偏低，且未对纳入的病例进行分层，因此并不能完全肯定神经节苷脂治疗急性脊髓损伤的有效性与安全性。

为进一步证实神经节苷脂治疗急性脊髓损伤的安全性和有效性，尚需进一步开展高质量、大样本的RCT。在开展临床试验时，研究前需进行科学的试验设计，在试验完成时，应按照国际规范的临床试验报道标准来报道试验方法和结果。

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