脑梗死超急性期静脉溶栓治疗的效果

陈敬毅 刘斌 宁为民 谭静 周文君 刘育清 彭玉

目的探讨静脉溶栓疗法应用于急性脑梗死(ACI)患者中的临床疗效。方法随机选择2012年6月至2016年3月东莞市中医院神经内科病房收治的ACI患者60例，其中男性37例，女性23例，平均年龄(68.2±8.5)岁。按照随机数字表法分为对照组和观察组。对照组(30例)给予常规内科治疗，观察组(30例)则在对照组基础上给予重组组织型纤溶酶原激活物(rt-PA)静脉溶栓治疗。并比较两组的美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分以及实验室指标以评价临床效果。结果观察组患者从治疗后第1，3，5，7，14 d的NIHSS评分均显著低于对照组,通过双因素方差分析，两组差异具有统计性(P<0.05)。治疗前后，观察组(30例)27例有效，总有效率为90%，明显高于对照组(30例)9例有效，有效率为30%，同时经轶和检验两组具有统计学差异(χ2=22.50，P<0.05)。观察组中,半身不遂及舌强语蹇减分值明显高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，观察组血管紧张素I为36.64±14.63 mmol/L，显著高于对照组的25.71±16.99 mmol/L,而白介素-6为68.75±46.46 mmol/L，明显地低于对照组的89.91±37.42 mmol/L(P<0.05), 其他理化指标在两组间差异无统计学意义(P>0.05)。经轶和检验，观察组在风证、痰证和疲证方面的疗效优于对照组(P<0.05)，而其他四类证候差异无统计学意义(P>0.05)。结论本研究结果表明静脉溶栓疗法能够有效治疗急性脑梗死，改善患者生存质量，值得临床推广。

脑梗塞； 超早期； 静脉溶栓； 证候

脑梗死也称为缺血性脑卒中(cerebral ischemic stroke,CIS),是临床常见的脑血管疾病，具有较高的致死、致残率[1]。脑梗死是指因脑组织局部血液供应障碍,脑组织对缺血缺氧高度敏感，脑组织发生缺血、缺氧现象，脑动脉急性闭塞导致缺血性脑梗死，肢体活动障碍、身体感觉障碍等[2-4]。急性脑梗死(acute cerebral infarction ，ACI)组织周边存在缺血半暗带是缺血性脑卒中现代治疗的基础，为神经内科的常见病及多发病。ACI发病率居高不下且呈年轻化趋势，致残率高和病死率高[5]。ACI超早期溶栓是现阶段临床上较为常用的治疗方式，治疗药物包括重组组织型纤溶酶原激活物(rt-PA)、尿激酶，与纤维蛋白具有较强亲和力，可复通血液及重构侧支循环，能够激活血栓中的纤溶酶原，不会引起系统性纤溶状态，疗效显著[6-7]。本课题组在临床观察的基础上,观察rt-PA静脉溶栓治疗超早期ACI的临床疗效,旨在研究静脉溶栓疗法应用于急性脑梗死(ACI)的效果，为中西医结合治疗提供依据。

临床资料与方法

一、一般资料

纳入标准：(1)年龄18～80岁，平均(68.2±8.5)岁；(2)患者自发病至溶栓治疗时间在4.5 h内；(3)脑功能损害的体征持续存在超过1 h，患者的病情较为严重；(4)通过脑CT排除颅内出血，且未发现明显早期CT低密度改变。排除标准：(1)既往有颅内出血，发生脑水肿或颅内出血导致颅内压增高者；(2)患者近3个月内既往发生过CI或心肌梗塞史，但不包括陈旧小腔隙梗死而未遗留神经功能体征；(3)严重心、肝、肾功能不全如急慢性心脏衰竭、急慢性肾脏衰竭；(4)有严重的神经精神疾病，如癫痫、抑郁、躁狂、焦虑状态等；(5)已口服抗凝药，且INR>1.5；48 h内接受过肝素治疗(APTT超出正常范围)；(6)血小板计数低于100×109/L，血糖<2.7 mmol/L。(7)血压：收缩压>180 mmHg(1 mmHg=0.133 KPa)，或舒张压(DBP)>100 mmHg；(8)严重冠心病及糖尿病者、妊娠妇女；(9)不合作。

选择2012年6月至2016年3月东莞市中医院神经内科病房的ACI患者60例。按照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》标准[8]，选择符合ACI适应证而且不存在禁忌证的患者。按照随机数字表法分为观察组和对照组。观察组30例，其中男性18例，女性12例；年龄31～79岁，平均年龄(67.9±9.0)岁， (NIH Stroke Scale,NIHSS)评分(8.31±5.93)分；对照组30例，其中男性19例，女性11例；年龄30～80岁，平均(68.4±8.8)岁， NIHSS评分(8.39±5.72)分。两组患者年龄、性别、NHISS评分等差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。经本院伦理委员会批准，知情签署同意书患者自愿参加本次研究。

二、方法

1.对照组：给予抗血小板、补液、改善微循环，调脂，控制血糖，血压，稳定动脉硬化斑块，如患者合并出现高颅压、感染、消化道出血等情况等常规对症治疗。阿司匹林肠溶片(0.1g)1次/d、阿托伐他汀(20 mg)1次/d、0.9%等渗生理盐水250 mL+血栓通(粉针剂)0.45 g/静脉滴注1次/d、0.9%等渗生理盐水250 mL+胞二磷胆碱500 mg/静脉滴注(1次/d)。给药过程中应认真对患者各项情况进行观察。

2.观察组：在时间窗内立即行rt-PA静脉溶栓治疗。治疗方式如下：rt-PA0.9 mg/kg(最大剂量不能>90 mg)静脉滴注，10%的剂量在最初1 min内静脉推注，而剩余90%的剂量再持续滴注l h，用药期间及用药24 h内给药过程中应认真对患者各项指标进行观察。随后与对照组用药相同。两组疗程均为14 d。

三、指标观察

在治疗过程中观察并记录各时相点(0，1，3，5，7，14 d)中医症状体征、中医证候积分、NIHSS评分、理化检查、安全性指标。

1.疗效性指标：(1)对患者治疗前后进行NIHSS评分；(2)中医证候观察指标:头痛、头胀、头重如裹、头晕、眩晕、耳鸣、耳聋、视物模糊、口干、口苦、口渴、多饮、嗳气、反酸、嘈杂、腹痛、纳呆、腹胀、咯逆、恶心、呕吐、发热、咽痛、鼻塞流涕、咳嗽、痰白清稀、痰黄黏稠、干咳无痰、胸闷、胸胁胀痛、心胸阵痛、胸痛、心悸、气短、喘促、心烦、忧郁不畅、易怒、少寐、多梦、健忘、形体消瘦、型体肥胖、面色紫暗、面色晄白、五心烦热、怕冷、怕热、恶风、自汗、盗汗、神识不清、半身不遂、舌强语蹇、肢体麻木、肢体关节疼痛、腰酸腿软、面浮足肿、消谷善饥、小便不利、尿痛、尿急、尿频、尿少、尿黄、腹泻、里急后重、便血、便秘、便溏。以及舌质、舌苔、脉象等指标的观察；(3)理化检查。

2.安全性指标：(1)血、尿、大便常规；(2)肝功、肾功检查。

3.主要指标评价标准：(1)中医症状分级量化则进行实施《中药新药治疗中风的临床研究指导原则》[9],根据患者的临床症状由轻、中、重的不同程度,依次实施量化计分；(2)中医辩证分型标准参考国家中医药管理局脑病急症科研组《中风病辨证诊断标准》[10]则实施采取气虚证、阴虚阳亢证、风证、火热证、痰湿证、血瘀证的指标进行评定。

4.疗效判定标准：(1)主要疗效指标:两组治疗前后NIHSS评分均值比较；(2)次要疗效指标:中医症状减分值比较。

四、统计学分析

结 果

一、两组患者治疗前后NIHSS变化

观察组患者从治疗后1，3，5，7，14 d NIHSS均显著低于对照组,两组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 观察组和对照组患者治疗前后NIHSS变化

二、两组患者治疗前后NIHSS减分情况

治疗后14 d，观察组总有效率为90%，明显高于对照组的30%，差异有统计学意义(χ2=22.50，P<0.05)，rt-PA静脉溶栓治疗对ACI主要疗效指标的改善方面优于对照组。见表2。

表2 观察组和对照组治疗前后NIHSS减分率(例)

注：括号内数值为百分比。

三、两组中医症状积分治疗前及治疗后14 d的情况

观察组主要症状中,半身不遂及舌强语蹇减分值明显高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，说明观察组患者半身不遂及舌强语蹇症状的改善优于对照组。组内比较:观察组中,半身不遂、舌强语蹇2项积分变化指标差异具有统计学意义(P<0.05)，对照组中,各症状积分变化差异均无统计学意义(P均>0.05)。说明rt-PA静脉溶栓对于ACI患者的主要中医症状具有显著的改善作用,但对次要症状的效果却无改善,而对照组对中医主要症状及次要症状均无显著改善作用。

四、两组患者治疗后3 d主要理化指标情况

观察组血管紧张素I为(36.64±14.63) mmol/L，显著的高于对照组的(25.71±16.99) mmol/L,而白介素-6为(68.75±46.46) mmol/L，则明显低于对照组的(89.91±37.42) mmol/L(P<0.05),差异均有统计学意义，其他理化指标两组间差异无统计学意义(P>0.05)。

五、两组患者单一证候疾病疗效情况

观察组在风证、痰证和瘀证疗效优于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05)，而在其他3类证候的比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 观察组和对照组患者单一证候疾病疗效(NIHSS减分率≥50%)的对比情况[% (n/n)]

讨 论

脑梗死为人体脑组织内血管因各种因素堵塞，血液难以通畅运行，使脑组织缺血、缺氧，是中老年高发疾病[11]。ACI的发病率逐渐升高，同时可伴有神经系统的损伤，对患者的生活质量及健康造成了严重的威胁[12]。近年，现代医学治疗ACI的主要策略包括：溶栓(是现阶段临床上治疗ACI较为常用且效果较理想且显著的一种治疗方式)、抗血小板、抗凝、脑保护剂、降纤治疗。随着治疗手段的发展，超早期溶栓治疗被认为是ACI的根治手段，能够早期再通闭塞的脑血管，让患者的缺血脑组织马上供血，并及时的恢复患者脑的正常功能。其作为最有效的治疗方法之一，在临床上应用也越来越广泛[13]。应用磁共振扩散加权成像(DWI)及灌注成像(PWI)技术界定超早期脑梗死(super early cerebral infarction，SECI)缺血半暗带，指导溶栓治疗(fibrinolytic therapy，FT)，超早期通过rt-PA使血栓溶解能够快速的恢复半暗带的血流灌注(blood perfusion，BP)是当前专家学者研究证实的惟一有效的治疗方法[14]。

目前，临床上超早期rt-PA是特效治疗方法，常规西医治疗具有降颅压功能，利尿、抗自由基等作用，降低患者的脑血流量以达到降低脑室内压的临床疗效功能，虽然有一定疗效，但有一些患者治疗后仍遗留神经、肢体功能障碍，造成患者生活质量的下降，增加了家庭的医疗费用与社会负担。因此，探索治疗ACI的有效方法对提高脑血管疾病患者的存活率有着非常重要的意义。所以，神经内科专家及学者对ACI的新型、有效治疗方法是当前专家学者课题研究的热点。目前，中西医结合疗法为ACI的治疗提供了新思路及新方法，中药与西药能协同发挥药效，还能够减少西药用量，降低副作用，再配合科学合理又有效的优质综合护理干预措施，能够显著的提高患者生存率和生活质量，其临床应用价值凸显。

及时的溶栓治疗为很多患者改善了预后，1995年,美国国立神经疾病与卒中研究所(NINDS)幵展了一项rt-PA静脉溶栓治疗发病3 h内超早期ACI的NINDS试验,专家学者研究证实rt-PA静脉溶栓在适应症范围内可以显著降低ACI患者的致残率和病死率,并根据这项课题研究制定了rt-PA静脉溶栓的适应证、时间窗及所用药剂量等标准[15]。研究发现新的治疗ACI方法，提高患者的预后水平，减轻家庭及社会的负担，是神经内科专家学者的首要的责任。当前，国内外专家学者进行了对溶栓治疗ACI的大量临床研究，研究结果显示：对患者进行早期和超早期溶栓治疗ACI成为目前最有效、最有希望而较为满意的效果[16]。溶栓是解决血管再通的最基本、最有效的治疗方法。根据现有的研究资料来看，ACI发病3 h内绝大部分的患者采用溶栓治疗是疗效显著的；发病在3～4.5h内的大多数患者进行溶栓治疗效果明显；发病4.5～12 h少部分患者溶栓治疗也疗效显著。溶栓治疗距离患者的发病时间越短，梗阻的血管溶通几率越大，患者的治疗效果就更为满意。因此，部分患者溶栓的最合适时间定在脑梗死的3～4.5 h，是合理并且有充分依据的。对于ACI的超早期溶栓治疗是一种很有前途的治疗方法，只要在溶栓的适应症范围的患者，就能够达到最大限度的抢救处于可逆性损伤状态的神经细胞，让患者的神经功能缺损能够完全的减轻且让病情早日恢复。

中医临床认为，脑梗塞应归于中风范畴，中风病中医证候是一个动态的演变过程,证候，也称为“证”，是机体在疾病发展过程中的某一阶段的病理概括，包括内在病因、性质、以及内外并存的病变部位和邪正关系。从本研究课题中能够明显地看出,行rt-PA静脉溶栓的ACI患者超早期均以实证为主,尤其是风证、痰证和血瘀症,随着rt-PA静脉溶栓后病情的发展,实证的出现频率逐渐下降,尤以风证减少最为明显。而虚证,特别是气虚的比例也明显地增加。本研究提示，观察组的主要症状中,半身不遂及舌强语蹇减分值明显地高于对照组(P<0.05)，观察组血管紧张素I(36.64±14.63) mmol/L显著的高于对照组(25.71±16.99)mmol/L,而白介素-6(68.75±46.46)mmol/L则明显地低于对照组(89.91±37.42)mmol/L(P<0.05)。

ACI在超早期以实证为主,随着病程逐渐的发展,实证的比例下降,而虚证的比例幵始增加。本研究结果显示，观察组在风证、痰证和疲证疗效优于对照组,具有统计学意义(P<0.05)，每位中风病患者发病时的证候都不尽相同，其决定因素千变万化，包括治疗是否及时、临床医师的经验、治疗方案、病人受教育程度及其体质状态及免疫情况、病因的强度等。对风、火、痰、气、虚、瘀基本证候动态变化的观察有助于专家学者逐渐的了解证候的演变规律,揭示其中的内在联系。中风病因病机极为复杂,是多因素共同致病的结果。一旦发病,全身各系统各脏器都将受到不同程度的冲击,表现为本虚标实的一个危急证候,形成一个多系统多脏器受损的复合病。rt-PA静脉溶栓治疗超早期脑梗死是安全、有效的,预后良好。本研究结果提示，观察组患者从治疗后第1，3，5，7，14天的NIHSS均显著的低于对照组,两组比较具有统计性(P<0.05)，观察组的总有效率为90%明显高于对照组的30%(χ2=22.50，P<0.05)。

综上所述，本研究能够有效判断ACI患者行静脉溶栓后各种症候演变规律，观察组在主要疗效指标及改善神经功能缺损方面而显著的优于对照组,但在中医症状的改善方面效果并不理想。rt-PA静脉溶栓治疗超早期脑梗死是安全、有效的。虽然通过对患者随访、咨询专家等以帮助明确诊断,但不同病因分型仍存在一定误差。本课题样本量较小,影响了不同病因分型、中医征候分布与疗效相关性的统计分析。因此希望以后通过更大的样本量以完善分析。通过中西医结合手段，加以针对性预防和治疗。提高临床疗效，有助于降低急性期ACI死亡率和致残率，具有广阔的实用价值和社会效益，推广应用可创造丰厚的经济效益。

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