瓜蒌薤白滴丸的制备及其工艺优化

瓜蒌薤白滴丸的制备及其工艺优化

魏美玲1，鄢海燕1，张五二2，邹纯才1

(1.皖南医学院药学院,安徽芜湖241002；2.马鞍山天福康药业有限公司,安徽马鞍山243000)

【摘要】目的：优化瓜蒌薤白滴丸的最佳制备工艺。方法：以硬度、圆整度、拖尾、粘连等为评价指标，采用正交设计法从基质的选择、基质与药物的配比、滴速等几个方面对瓜蒌薤白滴丸的制备工艺进行研究。结果：滴丸的最佳成型工艺为以PEG6000作为基质，药物与基质配比(g/g)=1∶2，滴速为30 d/min。结论：选取的滴丸制备工艺合理，制备的滴丸符合《中华人民共和国药典》2010年版的相关规定和要求。

【关键词】瓜蒌薤白滴丸；制备；工艺

【文献标识码】【中图号】R 285.5A

DOI【】10.3969/j.issn.1002-0217.2015.02.006

文章编号：1002-0217(2015)02-0125-04

基金项目：国家自然科学

收稿日期：2014-07-07

作者简介：丁贤慧(1988-)，男，2012级硕士研究生，(电话)15855980575,(电子信箱)xh.ding@aliyun.com；

Optimization of the process for preparation ofGualou-Xiebaidripping pillsWEIMeiling,YANHaiyan,ZHANGWuer,ZOUChuncai

School of Pharmacy,Wannan Medical College,Wuhu 241002,China

Abstract【】Objective：To optimize the preparation process of Gualou-Xiebai dripping pills.Methods:The evaluation index included hardness,smoothness and roundness,occurrence of tailing and adhesion of the finished products,and orthogonal design was used to evaluate the preparation technology regarding selection of the solid material,ratio of the solid substrate to medicine,discharge velocity in process.Results:The optimal conditions for forming Gualou-Xiebai dripping pills consisted of PEG6000 as solid substrate,ratio of the medicine to solid substrate by 1∶2(g/g) and discharge velocity by 30 drops per minute.Conclusion:process for preparation of Gualou-Xiebai dripping pills appears optimal,and the process complies with the specifications described in China Pharmacopoeia(2010).

【Key words】Gualou-Xiebaidripping pills;process;optimization

《金匮要略》专列《胸痹心痛短气病脉证治篇》，并根据不同证候，制定了9种治疗胸痹的经典方剂，皆为临床所悉用。瓜蒌薤白白酒汤是治疗胸痹症的代表方剂，疗效确切[1]。为克服汤剂应用上的不足，本课题组对其剂型进行改进，以其醇提液为主要成分制备瓜蒌薤白滴丸，采用正交设计法对滴丸的制备工艺进行优选[2]，并对评价指标进行量化，以期为中药滴丸的工艺考察和生产提供参考借鉴。

1材料与仪器

1.1实验材料瓜蒌薤白提取物(采用河北安国市御颜坊中药材有限公司提供的瓜蒌、薤白，课题组自制)，聚乙二醇4000、6000(天津市化学试剂三厂)，二甲基硅油(山东莱州市森达化工厂)，无水乙醇(分析纯，蚌埠化学试剂厂)。

1.2实验仪器DWJ-2000S5型滴丸机(烟台百药泰中药科技发展有限公司)，AUW-220D型电子天平(日本岛津公司)，数显游标卡尺(苏州华瑞科技仪器有限公司)，78X-2型四用测定仪(上海黄海药检仪器有限公司)。

2方法

2.1滴丸制备工艺单因素试验[3-4]

2.1.1基质种类的考察目前，滴丸最常用的水溶性基质是聚乙二醇(PEG)4000和6000。根据预实验结果，以药物与基质的质量比为1∶2，滴制温度为药液80 ℃，冷凝液6 ℃，滴头内径3 mm、壁厚0.5 mm，滴距6～8 cm，滴速30滴/min进行实验。初步实验表明，PEG4000虽然可提高滴丸的内聚力，但硬度较差，滴丸无法成型，而PEG6000可提高滴丸的硬度，为此在实验中将二者混合使用并以硬度、圆整度、拖尾、粘连等为评价指标，考察二者的合适比例。

2.1.3滴速的选择在2.1.2实验的基础上，调整滴速，制备滴丸。通过考察20、30、40 滴/min三种滴速，结果表明，滴速为30 滴/min时综合评分最低，故选择滴速为30滴/min进行实验。

2.2瓜蒌薤白滴丸制备条件的优化根据单因素试验结果，选择基质配比、药物与基质配比和滴速三个主要因素进行正交实验，以全面研究这三个因素的交叉作用对瓜蒌薤白滴丸制备工艺的影响，选择L9(34)正交实验表进行实验设计。实验结果见表1，极差及方差分析结果见表2。

表1正交实验结果

试验号APEG4000∶PEG6000(g/g)B药物与基质配比(g/g)C滴速/min硬度圆整度拖尾粘连综合评分11∶12∶1200.3910.3760.380.201.34721∶11∶1300.3850.1310.260.150.92631∶11∶2400.1720.1520.110.260.69441∶52∶1300.3030.1900.340.140.97351∶51∶1400.1590.1120.130.160.56161∶51∶2200.1540.1950.060.060.46970∶12∶1400.1180.1320.150.180.58080∶11∶1200.0950.1110.040.020.26690∶11∶2300.0370.0400.0200.097

结果采用SPSS 13.0统计软件分析如表2所示，各组间比较采用单因素方差分析(ANOVA)，以硬度为评价指标，基质配比和药物与基质配比对硬度影响有统计学意义(P<0.05)，对滴丸制备影响顺序大小依次为A>B>C，最佳工艺为A3B3C3；以圆整度为评价指标，基质配比、药物与基质配比和滴速对圆整度影响有统计学意义(P<0.05)，对滴丸制备影响顺序大小依次为A>B>C，最佳工艺为A3B2C2；以拖尾为评价指标，基质配比和药物与基质配比对拖尾影响有统计学意义(P<0.05)，对滴丸制备影响顺序大小依次为B>A>C，最佳工艺为A3B3C3；以粘连为评价指标，基质配比和滴速对粘连影响有统计学意义(P<0.05)，对滴丸制备影响顺序大小依次为A>C>B，最佳工艺为A3B3C1；以硬度、圆整度、拖尾和粘连的综合评分作为评价指标，基质配比和药物与基质配比对最终滴丸制备的影响有统计学意义(P<0.05)，对滴丸制备影响顺序大小依次为A>B>C，最佳工艺应为A3B3C3。

2.3验证试验按综合评分确定的最佳制备工艺，即以A3B3C3制备5批滴丸样品，滴丸为黄色小丸，室温下质硬，圆整均匀，色泽一致，表面无冷凝液粘附。按《中华人民共和国药典》(2010年版)制剂通则检查，结果见表3。

表2极差及方差分析表

考察项目因素极差偏差平方和FP硬度A0.2330.08181<0.05B0.1500.03434<0.05C0.0930.01313D(误差)0.0290.0011圆整度A0.1250.02424<0.05B0.1150.02424<0.05C0.1070.02121<0.05D(误差)0.0250.0011拖尾A0.1800.04949<0.05B0.2270.07979<0.05C0.0770.0099D(误差)0.0200.0011粘连A0.1360.02828<0.05B0.0660.0088C0.1070.02222<0.05D(误差)0.0200.0011综合评分A0.6750.683683<0.05B0.5470.472472<0.05C0.0820.01111D(误差)0.0240.0011

注：F0.05(2，2)=19

表3工艺稳定性验证结果

批号丸重差异(%)溶散时限(min)硬度圆整度拖尾粘连130416-3.055.050.118 0.01972001304171.155.430.1272 0.01857001304182.295.400.1184 0.0128600130419-2.675.450.1067 0.01547001304201.155.070.1271 0.0206400

结果表明，所确定的制备工艺可行，所制得的各批次滴丸的丸重差异、溶散时限均符合药典要求。

3讨论

对于溶散时限，《中华人民共和国药典》(2010年版)附录XⅡ A滴丸剂项下规定，随机选取制得的滴丸6粒，按照规定方法，放入0.42 mm的不锈钢筛网中进行检查，30 min内应全部溶散[5]。但并不认为溶散时限越短越好。本实验中曾对滴丸的溶散时限进行过预实验，即采用基质PEG6000制备滴丸或以最大药物基质比例制备滴丸，该滴丸都能全部在30 min溶散。因此，在工艺考察中未将溶散时限作为一个考察指标。

滴丸生产过程中产生的拖尾和粘连直接影响滴丸的内在质量，为此，本实验在考察指标中，选用了拖尾和粘连作为制备工艺评价指标之一。但现在文献中一般是以有或无来评价拖尾和粘连情况，未能给出量化指标。本实验采用拖尾和粘连数占总制粒数的比值对拖尾和粘连的评价方法进行了规定和量化[6]。

对于滴丸硬度的评价，现大多采用手捏或用片剂硬度计测定。手捏的评价方法得到的结果因人而异且无法量化；用片剂硬度计测定滴丸的硬度时，不同硬度的滴丸往往会被压成相同的扁状，因此也很难评价。采用本文设计的硬度测定方法，可准确测出滴丸受压前后直径的变化值，较好地比较不同工艺制备的滴丸硬度。

对于圆整度的评价，在现有文献中，一般是通过观察，以好、较好、差等术语评价，或通过滴丸的最小直径与最大直径的比值进行计算[7-8]。这样做出的评价存在一定的人为性，而对于一粒滴丸要想准确地找到其最小、最大直径也存在一定的难度。为此，本文设计了圆整度的测定，可有效避免人为主观的判断，经实验，方法可行，使评价结果更加客观、可靠。该量化的评价指标也可为其他中药滴丸的工艺考察和生产提供参考借鉴。

【参考文献】

[1]雷燕，但汉雄，韩林涛，等.瓜蒌-薤白药对对大鼠抗急性心肌血的药效学研究[J].湖北中医杂志，2013,35(1)：68-71.

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[4]李俊峰，王延鹏，刘维冬，等.蛇床子提取物滴丸制备工艺研究[J].山东中医杂志，2013,32(7)：491-493.

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[7]邱红鑫,陈丹,刘永静，等.玳玳果滴丸的制备工艺优选[J].中国医院药学杂志，2011,31(5)：357-361.

[8]朱顺法，任建航，唐维，等.根痛平滴丸的制备工艺研究[J].中草药，2011，42(10)：2020-2022.

·临床医学·

周志明，男，主任医师，副教授，硕士生导师，(电子信箱)neuro_depar@hotmail.com，通讯作者.