假性甲状旁腺功能减退症一例报道并文献复习

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假性甲状旁腺功能减退症一例报道并文献复习

王斐，全会标，方团育，陈开宁

作者单位：570311 海南省海口市，海南省人民医院内分泌科

通信作者：王斐，570311海南省海口市，海南省人民医院内分泌科；E-mail：libby.626@163.com

【摘要】假性甲状旁腺功能减退症(PHP)是一种罕见的遗传性疾病，具有低血钙、高血磷、甲状旁腺激素(PTH)升高或正常的特点，临床表现为反复低钙搐搦、癫痫样发作，常伴有Albright遗传性骨营养不良症和体格发育延迟，给予补钙和活性维生素D3后症状缓解。该病临床少见，多因手足搐搦和癫痫样发作就诊，误诊率和漏诊率极高。本文讨论了PHP的病因、可能的发病机制、临床表现、诊断、鉴别诊断及治疗方法，旨在通过病例报告提高临床医师对PHP的认识。

【关键词】假性甲状旁腺功能减退症；Albright遗传性骨营养不良症；低钙血症；诊断；治疗

【中图分类号】R 582.2

收稿日期：(2015-05-20；

王斐，全会标，方团育，等.假性甲状旁腺功能减退症一例报道并文献复习[J].中国全科医学，2015，18(35)：4382-4384，4387.[www.chinagp.net]

Wang F， Quan HB,Fang TY,et al.Pseudohypoparathyroidism:a case report and literature review[J].Chinese General Practice，2015，18(35)：4382-4384，4387.

Pseudohypoparathyroidism:A Case Report and Literature ReviewWANGFei，QUANHui-biao,FANGTuan-yu,etal.DepartmentofEndocrinology，HainanProvincialPeople′sHospital，Haikou570311，China

Abstract【】Pseudohypoparathyroidism (PHP) is a rare disease featured with hypocalcemia,higher serum phosphate level and elevated or normal parathyroid hormone (PTH).Its clinical manifestations are repeated low calcium tetany and epileptic seizures,usually accompanied by Albright hereditary osteodystrophy and physical retardation.Calcium supplement and activated Vitamin D3can alleviated the symptoms.PHP is clinicaly rare,and the patients with PHP seek for treatment mostly due to tetany and epileptic seizures,thus the rates of misdiagnosis and missed diagnsis are high.The article discussed the causes for PHP,possible pathogenesis,clinical manifestations,diagnosis,differential diagnosis and the methods for treatment and aimed to improve clinical physicians′ understanding about PHP through case report.

【Key words】Pseudohypoparathyroidism;Albright hereditary bone osteodystrophy；Hypocalcemia；Diagnosis；Therapy

假性甲状旁腺功能减退症(PHP) 是一种罕见的遗传性疾病，也是最早发现的激素抵抗综合征之一，常以搐搦为首发症状就诊，易误诊和漏诊。现报道1例PHP患者，分析其诊治资料，以提高基层医务人员对该病的认识，及早诊断和治疗，减少死亡率。

1病例简介

患者，女，17岁，因反复手足搐搦14年、生长发育迟缓12年于2013-10-21入住海南省人民医院。患者14年前开始出现反复发作的四肢搐搦，偶伴意识丧失、口吐白沫，持续数分钟至半小时后可自行缓解。5年前曾在当地医院就诊发现低钙血症(血钙具体数值不详)，长期服用钙剂后发作次数逐渐减少。近4年无明显发作。3 d前上述症状再度发作，门诊查脑电图中度异常伴癫痫样发作波，拟诊“癫痫”，予丙戊酸治疗，颅脑CT示小脑双侧齿状核、双侧基底核、丘脑区和双额顶灰白质交界区钙化样高密度影(见图1)，提示甲状旁腺功能减退可能，遂收入内分泌科。患者12年前开始出现身材矮小，伴智力减退，月经初潮14岁，闭经2年。既往无头颈部手术史及放疗史，无肝肾疾病和肿瘤史。家族中无类似病例，父母非近亲婚配。查体：血压106/76 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，体质指数(BMI)为23.94 kg/m2，心肺腹查体无异常，身材矮胖、圆脸、颈短(见图2)，牙齿钙化不全，双侧拇指远节和第4、5趾对称性短小(见图3)，阴毛、腋毛稀疏，外生殖器幼稚型，面神经叩击征阴性，束臂加压试验阴性。实验室检查：血尿便常规、肝肾功能及血脂均正常，碱性磷酸酶(ALP)在参考范围内，乳酸脱氢酶(LDH)、肌酸激酶(CK)升高，血钙1.24 mmol/L(参考范围2.10~2.90 mmol/L)，同步血磷1.96 mmol/L(参考范围0.80~1.50 mmol/L)，血镁0.66 mmol/L(0.70~1.15 mmol/L)，甲状旁腺激素(PTH)222.50 ng/L (参考范围12.00~88.00 ng/L)，再次复查血钙1.26 mmol/L，PTH 278.80 ng/L，同步24 h尿钙0.59 mmol/24 h(参考范围0~6.25 mmol/24 h)，尿磷5.06 mmol/L(参考范围1.61~41.90 mmol/L)；性激素六项、生长激素、皮质醇节律正常；甲状腺功能游离三碘甲腺原氨酸(FT3)3.98 pmol/L(参考范围3.80~6.00 pmol/L)、血清游离甲状腺素(FT4)9.32 pmol/L(参考范围7.86~21.10 pmol/L)、促甲状腺激素(TSH) 8.68 mU/L(参考范围0.34~5.60 mU/L)；染色体46，XX；心电图正常，妇科和腹部彩超正常，骨龄16岁,双手、足、颅脑X线检查示第4、5掌骨短小、头部宽广，可见骨密度减低区，双手末节短小(见图4)，双侧趾骨对称性不均匀粗短，以第4、5 趾为明显，近端可见密度减低区(见图5)，颅骨板增厚，板障增宽，牙槽骨硬板密度减低(见图6)；垂体MRI示垂体较饱满，垂体柄稍增粗，双侧基底核短T1信号。诊断：(1)PHP Ⅰ型；(2)亚临床甲状腺功能减退症。

治疗：入院血钙为1.24 mmol/L，血镁0.66 mmol/L，予10%葡萄糖酸钙 10 ml+0.9%氯化钠溶液20 ml缓慢静脉注射1次， 0.9%氯化钠溶液 500 ml+25%硫酸镁10 ml 静脉滴注，1次/d，2 d；口服碳酸钙D3咀嚼片 1.0 g，3次/d；骨化三醇0.25 μg，2次/d；3 d后复查血钙1.81 mmol/L、血镁0.94 mmol/L、血磷 2.31 mmol/L；6 d后血钙2.11 mmol/L、血镁0.67 mmol/L、血磷 2.12 mmol/L，调整为碳酸钙D3咀嚼片 1.0 g，3次/d，骨化三醇 0.25 μg，1次/d，多维元素片1片，1次/d；10 d后带药出院，继续上述方案治疗，半个月后自行停用骨化三醇。2个月后复查血钙1.79 mmol/L，血磷1.96 mmol/L，恢复骨化三醇0.25 μg，1次/d治疗；之后20 d再查血钙2.33 mmol/L，血磷1.78 mmol/L，调整为碳酸钙D3咀嚼片0.5 g，3次/d+骨化三醇0.25 μg，1次/d，期间再发搐搦和癫痫，患者失访。

2讨论

PHP是一组以PTH抵抗为特征的内分泌疾病，是较为罕见的多基因遗传性疾病，与编码G蛋白α亚单位(Gsa)的基因GNAS失活性突变导致靶器官(骨和肾)对PTH不反应有关。由于靶器官对PTH不反应，故低血钙反馈刺激甲状旁腺过度合成分泌PTH，这也是该病与甲状旁腺功能减退症的主要鉴别依据。PHP临床表现为低钙搐搦、癫痫样发作，具有低血钙、高血磷和PTH水平升高或正常的特点。1942年Albright等[1]首次报道该病，除了以上临床表现外，还伴有身材矮小、圆脸、肥胖、第4、5掌(趾)骨短、异位钙化、智力发育障碍等典型表现，后者被称为Albright遗传性骨营养不良症(AHO)。典型PHP患者可具有AHO表现和体格发育延迟的特点。

2.1诊断分型本例患者学龄前发病，多次因搐搦就诊，具有身材矮小、圆脸、肥胖、短指和智力障碍等典型的AHO表现和体格发育延迟，生化检查表现为低血钙、高血磷和PTH明显升高，影像学表现为颅内对称性多发钙化和骨质疏松，以双侧基底核对称性钙化为特征，掌骨、指/趾骨短小，PHP诊断成立。

根据对外源性PTH反应的不同PHP分为两型，Ⅰ型在使用外源性PTH后，肾脏环磷酸腺苷(cAMP)的生成不增加，故尿磷的排出无增加；Ⅱ型肾脏cAMP生成正常，但尿磷排出障碍，Ⅱ型相对罕见，具体发病机制不详。依据不同的分子缺陷，Ⅰ型可再分为3型，Ⅰa型除PTH抵抗外还存在AHO、Gsa活性下降和cAMP合成减少，由于甲状腺激素和生长激素等均由G蛋白介导，Gsa活性下降可导致多种激素抵抗[2]，与编码Gsa的GNAS基因外显子突变有关[3-5]；Ⅰb型无典型AHO，Gsa活性正常，与GNAS启动子的甲基化有关[5-7]；Ⅰc型存在AHO和多种激素抵抗，但Gsa活性正常，分子机制不详。临床上以Ⅰa和Ⅰb型最为常见。北京协和医院的一项研究发现，Ⅰa和Ⅰb型的性别比、血钙水平、癫痫发病率间无明显差异，但Ⅰa型发病年龄明显小于Ⅰb型，TSH水平明显高于Ⅰb型，表型上Ⅰa型AHO更为典型，而Ⅰb型的AHO表现较为轻微[5]。本例患者有典型的AHO表现和体格发育延迟，伴亚临床甲状腺功能减退，且发病年龄早，与上述报道中的Ⅰa型一致[2，5]，考虑为PHP Ⅰa型可能，但由于条件受限，未能进行PTH兴奋试验及基因诊断。

2.2鉴别诊断本病多因抽搦就诊，故重点与引起手足搐搦或癫痫的疾病进行鉴别：(1)原发性癫痫：脑电图有癫痫波，血钙、血磷和PTH水平正常，颅脑CT无对称性异位钙化；(2)神经症：精神症状相似，但无生化指标异常和颅内多发性异位钙化；(3)维生素D缺乏性低钙血症：常有低钙、手足搐搦，牙齿及骨骼发育不良，O形腿和X形腿等佝偻病表现，但血PTH正常，无AHO表现；(4)假假性甲状旁腺功能减退症：具有典型的AHO和多发性异位钙化，血PTH、血钙、血磷正常，无激素抵抗，分子机制为GNAS基因突变来源于父亲，如来源为母亲则为PHP Ⅰa型[4]；(5)甲状旁腺功能减退：有低血钙、高血磷及异位钙化，常有甲状腺手术误切、颈部创伤或放疗病史，血PTH明显降低，无AHO；(6)特发性对称性大脑基底核钙化症(Fahr病)：智力低下、癫痫发作、手足搐搦，颅脑CT示颅内多发对称性钙化，但血PTH、血钙、血磷等生化指标正常，无AHO；(7)继发于慢性肾衰竭的甲状旁腺功能亢进症：慢性肾功能不全者，长期低钙血症可促进甲状旁腺增生，导致PTH水平升高，但无AHO。

部分PHP患者体格发育延迟，故需与可引起发育迟缓的疾病进行鉴别：(1)侏儒症：身材矮小，智力正常，血钙、血磷和PTH水平正常，生长激素水平低，无手足搐搦、AHO和颅内多发对称性异位钙化。(2)克汀病：身材矮小，智力低下，TSH水平增高，无AHO和低钙表现，血钙、血磷及PTH水平正常，无颅脑对称性异位钙化。

2.3治疗低血钙和高血磷是PHP患者的特点，治疗上补钙是重点，但因尿磷排泄障碍，应避免奶制品、肉、豆制品等高磷食物的摄入，避免导致高磷血症加重异位钙化。药物治疗以补充钙剂和活性维生素D3为主。急性或严重的症状性低钙血症，需要缓慢静脉注射10%葡萄糖酸钙10~ 20 ml,必要时重复治疗，以缓解症状、预防喉痉挛和癫痫发作，应将血钙维持1.750~1.875 mmol/L或以上。伴有低镁血症者可给予25%硫酸镁10~20 ml静脉滴注以提高靶器官的PTH敏感性；慢性低钙血症则需长期口服钙剂和活性维生素D3治疗，将血钙维持在正常或偏低水平(2.00~2.25 mmol/L)，避免高尿钙引起肾石病、肾功能不全，并抑制PTH，避免高PTH对骨的破坏。此外，可同时

图1颅脑CT示小脑双侧齿状核及其附近、双侧基底核、丘脑区及双额顶灰白质交界区钙化样高密度影

Figure 1CT of cerebral showed calcified high-density shadow in cerebellar bilateral dentate nuclei and adjacent area,bilateral basal ganglia thalamus area and the border area of gray matter between two frontal-partial areas

图2体格检查示患者脸圆、身材矮胖、颈短

Figure 2Physical examination showed short stature,round face and short neck

图3体格检查示双侧拇指和第4、5趾对称性短小

Figure 3Physical examination showed the symmetrical shortness of thumbs and 4th and 5th toes

图4双手X线检查示掌骨短小、头部宽广，可见骨密度减低区，双手末节短小

Figure 4X-ray of hands showed short metacarpal bone,broad head,low bone mineral density area and short finger paratelum

图5双足X线检查示双侧趾骨对称性不均匀粗短，以第1、4、5趾明显，近端可见密度减低区

Figure 5X-ray of two feet showed asymmetrical tubbiness in metatarsal bones,with 1st,4th,5th matatarsus as the obvious ones,and low-density area in the priximal ends

图6颅脑X线检查示骨板增厚、板障增宽、牙槽骨密度减低

Figure 6X-ray of cerebral showed the thickening of the bone plate,the broadening of diploe and the lowering of bone mineral density of alveolar bone

服用氢氧化铝凝胶抑制肠道对磷的吸收，缓解高磷血症，利于血钙。PTH促进肾小管对Ca2+的重吸收，因而减少Ca2+从尿中排泄，同时增强肾内1α-羟化酶活性，促进25-羟化维生素D3转变为1,25-双羟维生素D3,后者进一步促进肠道的Ca2+吸收。但PHP患者肾脏PTH抵抗，1α-羟化酶活性减弱，维生素D3活化减弱，导致钙吸收减少，故应在补钙同时补充活性维生素D3，本例患者单纯补钙效果不佳，同时补充钙剂和活性维生素D33~5 d可将血钙升至正常。

PHP较为少见，多在神经内科及急诊科首诊，误诊及漏诊率高达50%以上[5,8]，严重的低钙抽搦可导致死亡，故接诊手足搐搦疑似癫痫发作的患者时，应检测血钙、血磷情况和检查颅脑CT，仔细查体判断有无体格发育延迟和AHO表现，对肾功能正常但有低钙、高磷血症患者，应在查血钙、血磷同时查PTH水平协助诊断，以及早补充钙剂和活性维生素D3，纠正低钙血症，降低死亡率。

参考文献

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修回日期：2015-09-20)

(本文编辑：赵跃翠)

·综述·

【编者按】大数据作为重要的战略资源已经在全球范围达成共识，2015年10月，十八届五中全会提出实施国家大数据战略。如今，在城市建设、金融、电子商务等领域，大数据的应用随处可见，并改变着各行各业，而健康大数据在公共卫生领域中的应用却远远不足。今年国家卫生计生委网络安全和信息化工作领导小组全体会议提出积极推进健康医疗大数据应用示范，研究制定促进健康医疗大数据应用指导意见，推动健康医疗大数据依法有序安全开放，因此健康大数据在公共卫生领域有非常广阔的应用前景。本文重点阐述健康大数据在公共卫生领域中的应用与挑战，希望可以大力推进健康大数据在公共卫生领域中的应用。

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