抗肿瘤药物的应用评价

·用药分析·

抗肿瘤药物的应用评价

魏齐铭，叶云，黄毅岚

作者单位：646000四川省泸州市，泸州医学院附属医院药剂科

通信作者：黄毅岚，646000四川省泸州市，泸州医学院附属医院药剂科；E-mail：75332015@qq.com

【摘要】目的评价抗肿瘤药物是否合理应用，以提高抗肿瘤药物临床使用的有效性和安全性。方法以随机数字表法抽取泸州医学院附属医院2014年抗肿瘤药物医嘱，每月40份，应用临床药师设计的抗肿瘤药物不合理医嘱点评表进行调查。参照《抗肿瘤药物处方点评指南》《抗肿瘤药物临床应用指导原则(征求意见稿)》等相关诊治指南，制订合理性评价标准。评价内容包括：适应证、药物选择、给药途径、用法、用量、溶媒、联合用药、用药顺序、配伍禁忌或相互作用、重复用药、化疗方案选择、医师权限及其他不合理情况。在项目周期内以4次PDCA循环进行用药干预，每个循环实施1个季度。结果共发现抗肿瘤药物不合理医嘱59例，占总抽取医嘱的12.3%(59/480)。各季度不合理医嘱率比较，差异有统计学意义(χ2=16.600，P<0.001),其中第3、4季度不合理医嘱率低于第1季度，第4季度不合理医嘱率低于第2季度(P<0.05)。不合理医嘱类型有不良相互作用及化疗方案、用量、药物选择、用法、溶媒和用药顺序不合理。结论不合理医嘱类型主要有不良相互作用及化疗方案、用量、药物选择不合理等，采用PDCA循环干预后，各季度不合理医嘱率逐渐降低。

【关键词】抗肿瘤药；处方不当；药物评价；PDCA管理循环

【中图分类号】R 979.1

收稿日期：(2015-05-03；修回日期：2015-11-01)

魏齐铭，叶云，黄毅岚.抗肿瘤药物的应用评价[J].中国全科医学，2015，18(35)：4358-4361.[www.chinagp.net]

Wei QM，Ye Y，Huang YL.Application evaluation of antineoplastic drugs[J].Chinese General Practice，2015，18(35)：4358-4361.

Application Evaluation of Antineoplastic DrugsWEIQi-ming，YEYun，HUANGYi-lan.DepartmentofPharmacy，theAffiliatedHospitalofLuzhouMedicalCollege，Luzhou646000，China

Abstract【】ObjectiveTo evaluate whether antineoplastic drugs are rationally used,in order to improve the effectiveness and safety of the clinical use of antineoplastic drugs.MethodsUsing random number table method,we collected doctors′ advice on antineoplastic drugs in 2014,with 40 in each month.Investigation was undertaken by applying an assessment table of doctors′ irrational advice on antineoplastic drugs which was designed by clinical pharmacists.Standard of irrationality assessment was made based on relevant guidelines,such as "assessment guideline for antineoplastic drug prescription" and "guiding principles for the clinical application of antineoplastic drugs".The content of assessment included indications,drug choice,drug administration route,usage and dose,solvent,combined drug therapy,order of medication,incompatibility or interaction,repeated drug use,choice of chemotherapy regimens,doctors′ rights and other irrationalities.Within the cycle of the program,PDCA was made for 4 times every quarter to conduct drug intervention.ResultsA total of 59 cases of irrationality in doctors′ advice were found,accounting for 12.3%(59/480) in all doctors′ advice.The four quarters were significantly different in the ratio of doctors′ irrational advice (χ2=16.600，P<0.001),with the third quarter and the fourth quarter lower (P<0.05) than the first quarter and the fourth quarter lower (P<0.05) than the second quarter.Irrationality of doctors′ advice was shown in the aspects of adverse interaction,chemotherapy regimens,dose,drug choice,usage,solvent and medication order.ConclusionIrrationality of doctors′ advice is mainly shown in the aspects of adverse interaction,chemotherapy regimens,dose and drug choice.After the intervention of PDCA cycle,the ratio of doctors′ irrational advice decreases.

【Key words】Antineoplastic agents；Inappropriate prescribing；Drug evaluation；PDCA cycle

目前，全世界恶性肿瘤死亡率仅次于心脑血管类疾病，位居第2位。我国肿瘤患者以每年200万人的速度递增，随着抗肿瘤药物的广泛应用，其安全性问题日益严峻。为规范抗肿瘤药物的合理使用，本研究拟对泸州医学院附属医院抗肿瘤药物临床使用进行专项点评，并运用PDCA循环管理法对抗肿瘤药物的使用进行干预,使抗肿瘤药物临床应用趋于合理化，现报道如下。

1资料与方法

1.1资料收集采用“美康临床药学管理系统”，以随机数字表法抽取本院2014年抗肿瘤药物医嘱，每月40份，应用临床药师设计的抗肿瘤药物不合理医嘱点评表进行调查，内容主要包括：(1)患者的一般信息：性别、年龄、体质量、临床诊断、特殊人群；(2)化疗方案；(3)抗肿瘤药物的用药情况：通用名、给药途径、溶媒、单次剂量、频率、起止时间、化疗周期。

1.2评价方法参照《抗肿瘤药物处方点评指南》[1]《抗肿瘤药物临床应用指导原则(征求意见稿)》[2]等相关诊治指南，并结合本院实际，制订合理性评价标准。评价内容包括：适应证、药物选择、给药途径、用法、用量、溶媒、联合用药、用药顺序、配伍禁忌或相互作用、重复用药、化疗方案选择、医师权限及其他不合理情况。

1.3PDCA循环干预在项目周期内以4次PDCA循环进行用药干预，每个循环实施1个季度。(1)Plan阶段，分析医嘱存在的问题，找出解决问题的方法，制定相应的计划和措施；(2)Do阶段，实施制定的计划和措施，包括公示典型病例、查找循证证据、邀请本院肿瘤科专家授课；(3)Check阶段，按照制定的抗肿瘤药物不合理医嘱点评表及评价方法进行点评；(4)Action阶段，对各阶段的点评结果进行总结，并继续准备下一PDCA循环干预。

1.4统计学方法采用SPSS 15.0软件进行统计分析，计数资料的比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1不合理医嘱率共发现抗肿瘤药物不合理医嘱59例，占总抽取医嘱的12.3%(59/480)。各季度不合理医嘱率比较，差异有统计学意义(χ2=16.600，P<0.001),其中第3、4季度不合理医嘱率低于第1季度，第4季度不合理医嘱率低于第2季度(P<0.05,见图1)。

图1　2014年各季度抗肿瘤药物不合理医嘱率

Figure 1Ratio of doctors′ irrational advice on antineoplastic drugs in each quarter in 2014

2.2抗肿瘤药物不合理医嘱分类59例不合理医嘱类型有不良相互作用及化疗方案、用量、药物选择、用法、溶媒和用药顺序不合理(见图2)。

图2　抗肿瘤药物不合理医嘱分类

Figure 2Classification of doctors′ irrational advice on antineoplastic drugs

3讨论

本院抗肿瘤药物不合理医嘱使用主要体现在非肿瘤专科，肿瘤科抗肿瘤药物的临床应用均符合相应指南，使用规范。

3.1药物选择不合理胃肠外科6份直肠癌医嘱中，医师为术后辅助化疗患者选择的化疗方案为洛铂(LBP)联合亚叶酸钙(LV)、5-氟尿嘧啶(5-FU)。LBP由德国爱斯达制药股份有限公司开发，与奥沙利铂(OXA)同属于第3代铂类药物。LBP稳定性好，与第1代顺铂相比，抗癌活性相当，交叉耐药、毒副作用较少。LBP骨髓抑制主要表现为血小板减少，且胃肠道毒副作用及外周神经毒性较轻；而OXA骨髓抑制表现为白细胞减少[3]。目前，我国批准的LBP适应证为乳腺癌、小细胞肺癌及慢性粒细胞性白血病。虽有临床研究表明，LBP用于治疗直肠癌有一定疗效[4-6]，但其用于治疗直肠癌的临床试验证据仍较少，疗效有待进一步观察，且美国国立综合癌症网络(NCCN)直肠癌临床实践指南[7]及国内《直肠癌规范化诊疗指南(试行)》[8]推荐的一线化疗方案OXA+LV+5-FU(FOLFOX)、卡培他滨+OXA(CapeOx)等中铂类均选择的是疗效确切的OXA，因此尚不推荐选用LBP治疗直肠癌。

胃肠外科3例结直肠癌术后患者采用FOLFOX方案进行辅助化疗，医嘱用替加氟替代5-FU。替加氟是5-FU的前体药物，在肝脏内转化为5-FU而发挥抗肿瘤作用。目前有临床观察结果显示，替加氟替代5-FU联合OXA、伊立替康及LV是治疗晚期结直肠癌的有效方案，毒副作用轻[9-10]，但NCCN结直肠癌临床实践指南[7，11]明确指出，结直肠癌的一线化疗方案首选5-FU。目前，替加氟与5-FU并无明确的剂量换算标准，对于结直肠癌的一线化疗方案用替加氟代替5-FU，仍缺乏相关循证证据。

术后辅助化疗不同于晚期患者的治疗，需长期随访观察治疗效果。术后辅助化疗方案的选择应依据大型随机对照试验结论，而不能主观臆断地将未经临床试验证实的药物和方案应用于患者。经医院公示和与相关医师沟通处理后，上述药物选择不合理的医嘱逐渐减少，并在第4季度未有发现。

3.2用法、用量不合理

3.2.1用法不合理用法不合理医嘱有5份，主要为呼吸内科对非小细胞肺癌患者使用吉西他滨联合顺铂的3周疗法时，吉西他滨2 g+0.9%氯化钠注射液40 ml泵入。吉西他滨药品说明书中指出，吉西他滨联合顺铂用于成人非小细胞肺癌剂量为1 250 mg/m2，静脉滴注30 min，配制溶液浓度不应超过40 mg/ml，浓度过大可能会导致溶解不完全，并警告吉西他滨可引起骨髓抑制，滴注药物时间延长和增加用药频率可增大药物的毒性。目前，多项小型观察性研究[12-14]和2项Ⅱ期临床试验[15-16]报道，吉西他滨低剂量(250 mg/m2)持续静脉滴注联合其他化疗药物治疗晚期非小细胞肺癌临床疗效肯定，毒副作用小。鉴于上述证据，笔者认为吉西他滨上述用法浓度过大，建议按照说明书给药。

3.2.2用量不合理抗肿瘤药物的用量直接关系到抗肿瘤效果和毒副作用程度，应根据患者年龄、体表面积，并参考患者肝肾功能等最终确定。本研究显示，有9份医嘱用量不合理，主要为患者肝肾功能、血常规等基本情况良好情况下，抗肿瘤药物应使用标准剂量，而医生因过于担心毒副作用却减量给药。临床药师建议在患者基本情况良好情况下，应给予足量药物以提高疗效，并做好毒副作用预防和处理。

另发现胸心外科有1例食管癌患者在化疗周期中用药时间不足。《食管癌规范化诊治指南(2011年)》[17]推荐，食管癌一线化疗方案为奈达铂(NDP)联合5-FU，具体为：NDP 80～100 mg/m2静脉滴注2 h(第1天或分割为2～5天)，5-FU 500～750 mg/m2持续静脉滴注24 h(第1～5天)。该食管癌患者，男，体质量56 kg，身高167 cm，NDP 40 mg静脉滴注(第1～3天)，5-FU 750 mg静脉滴注(第1～3天)，该化疗周期NDP总剂量为120 mg，分割3 d使用，而5-FU只使用了3 d，用药时间不足，导致其总剂量不足。另外，该患者采用静脉滴注的方式给予5-FU也可能影响其疗效，属用法不合理，建议进行持续24 h静脉给药。

3.3溶媒不合理不同溶媒的稀释会影响化疗药物的稳定性和酸碱度，选择合理的溶媒可减少化疗药物的毒副作用，提高疗效[18]。本研究5份医嘱溶媒选择不合理，分别为吡柔比星2份、表柔比星2份及LBP 1份。吡柔比星在0.9%氯化钠注射液中因溶媒pH的原因，可导致效价降低或出现浑浊，应溶解于5%葡萄糖注射液；表柔比星在葡萄糖注射液中降解速度快，1 h降解率>5%，12 h降解率>50%，应使用0.9%氯化钠注射液稀释；氯化钠溶液会加速LBP的降解。

3.4用药顺序不合理化疗联合用药时，用药顺序对治疗效果有较大影响。未根据药物的药动学特点合理安排用药顺序和时间，会导致药效降低或毒副作用增加。如门冬酰胺酶会降低长春新碱在肝脏的清除率，并且提高长春新碱的肝脏与神经毒性，故长春新碱应在门冬酰胺酶前12～24 h给药。本研究1份医嘱由于医师疏忽，误将门冬酰胺酶在长春新碱之前给药，经核查，护士在执行过程中核对并正确使用。

3.5不良相互作用《抗肿瘤药物临床应用指导原则(征求意见稿)》[2]指出，粒细胞集落刺激因子(G-CSF)应在化疗药物给药结束后24～48 h开始使用，不推荐与化疗同日使用。本研究发现胃肠外科和乳腺外科16份医嘱G-CSF与化疗药物在同日使用，造成化疗药物影响G-CSF的疗效，甚至可能加重白细胞水平降低。该问题存在于多个非肿瘤科室，经多次公示和宣讲后，出现次数下降明显。

3.6化疗方案不合理《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2013年版)》[19]推荐紫杉醇联合吉西他滨用于晚期乳腺癌患者，具体为：紫杉醇175 mg/m2静脉滴注(第1天)，吉西他滨1 250 mg/m2静脉滴注(第1、8天)，21 d为1个周期。本研究发现乳腺外科1例女性晚期乳腺癌患者，身高155 cm，体质量59 kg，化疗方案选择多西他赛(75 mg/m2)替代紫杉醇联合吉西他滨，第1、8天均使用了多西他赛120 mg，而只第1天使用了吉西他滨2 g，化疗方案不合理。经与相应医师沟通后确认该医嘱不合理，护士执行过程前已发现并进行更正。

乳腺癌术后辅助化疗应首选含蒽环类联合方案，如AC、FAC或FEC(A指阿霉素，C指环磷酰胺，E指表柔比星，F指氟尿嘧啶)；其他推荐方案有TAC、AC序贯T/P(T指多西他赛，P指紫杉醇)；对于老年、低风险或蒽环类不耐受的患者可选CMF(M指甲氨蝶呤)或TC。本研究发现乳腺外科有39例乳腺癌术后辅助化疗患者采用TAC化疗方案。临床研究显示，TAC方案较AC序贯T方案疗效相当，但胃肠道反应及血液毒性反应明显，而神经毒性稍低，故AC序贯T方案可能更适于胃肠道稍差或血象稍差的患者[20]；对于内分泌反应阳性(即使高复发危险)、人类表皮生长因子受体2基因(HER2)阴性的患者，专家共识倾向于给予相对低强度的化疗方案，如4个周期的AC或6个疗程的CMF等，不推荐强度稍大的TAC方案[21]；若患者HER2阳性，可联用靶向药物曲妥珠单抗，但注意曲妥珠单抗与阿霉素同期使用会增加心脏毒性作用，故指南[19]推荐选择AC序贯TH(H指曲妥珠单抗)或TCH(C指卡铂)方案，TAC方案并不适宜此类患者。本研究分析上述39例患者病历资料后发现，有12份医嘱未根据患者病理分子分型和药物耐受情况等选择最佳化疗方案。

3.7化疗方案的辅助用药由于蒽环类药物诱导的心脏毒性呈剂量依赖性[22]，当药物累计剂量达到300 mg/m2时，充血性心力衰竭的发生风险大幅增加。右丙亚胺是唯一被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于预防阿霉素心脏毒性的药物，有证据表明若右丙亚胺一开始与FAC方案并用，有可能影响其抗肿瘤效果，因此推荐在阿霉素累计剂量超过300 mg/m2时给予右丙亚胺[23]。而近年研究表明，蒽环类药物对心脏的器质性损害从第1次使用就可能出现[22]，出于对心脏保护的重视，《蒽环类药物心脏毒性防治指南(2013年)》[24]强调，第一次使用蒽环类药物前就应该使用右丙亚胺，以有效预防蒽环类药物心脏毒性。调查中乳腺外科有18例乳腺癌患者术后初始化疗使用阿霉素联用右丙亚胺，鉴于以上证据，考虑右丙亚胺使用合理，提示临床在联用过程中应加强患者的用药监护，警惕毒副作用的发生或加重。

针对本院非肿瘤科室抗肿瘤药物使用存在的问题，本研究于每个PDCA周期将每份不合理医嘱进行公示，并和相应临床医师进行沟通讨论，直到达成相应共识。在此过程中，临床药师认真参阅相关文献资料并主动反馈，临床相关专家教授也积极指导并参与讲解授课。在经过4个周期的PDCA循环干预之后，抗肿瘤药物使用不合理率从20.8%下降为5.0%。同时，通过点评、干预和持续改进的过程，也促进了肿瘤临床药师学习国内外最新研究动态，提高了专业素质，加强了医、药、护三方的沟通交流，进一步确保了本院抗肿瘤药物临床使用的安全、有效、合理。

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(本文编辑：吴立波)