心脏瓣膜置换术后病人国际标准化比值异常波动的分析与药学服务

·临床药师·

心脏瓣膜置换术后病人国际标准化比值异常波动的分析与药学服务

钱皎，王卓*，曹爱霖，田泾，王学彬，严萍萍 (第二军医大学长海医院药学部，上海 200433)

[关键词]心脏瓣膜置换；华法林；国际标准化比值；药学服务

[中图分类号]R973.2[文献标志码]B

DOI：10.5428/pcar20150124

基金项目上海医院药学科研基金(2012-YY-02-08);第二军医大学长海医院“1255”学科特色提升项目(CH125520400)

作者简介钱皎(女)，博士，主管药师.

[收稿日期]2014-03-06

E-mail:qianjiaosmmu@163.com

*通信作者(Corresponding author)：王卓，E-mail:wangzhuo088@163.com

华法林作为临床抗凝治疗最常用的口服抗凝药，广泛应用于心脏瓣膜置换术后、心房颤动、肺栓塞、静脉血栓栓塞性疾病等的抗凝治疗中[1]。但在抗凝治疗过程中，华法林的抗凝作用易受其他药物、食物、遗传、年龄、体重、疾病、环境等因素影响[2]，使其抗凝作用发生变化。本文拟通过对临床药师参与治疗的一例主动脉瓣瓣膜置换术后病人国际标准化比值(INR)异常波动情况进行分析，为进一步实施个体化药学服务提供参考。

1病例摘要

病人49岁，男性，因“活动后胸闷气急5 d，加重1 d”入住第二军医大学长海医院。病人于5 d前开始出现胸闷气急，无咳嗽、咳痰，无胸痛，无黑朦、意识障碍等情况出现，自诉该症状休息后可以缓解，但1 d前胸闷气急症状加重明显。病人于2个多月前曾因“主动脉瓣轻度狭窄伴重度关闭不全”在本院进行治疗，但后因“两肺渗出性改变严重，考虑为心源性肺水肿”，当时未行手术治疗。在院外曾自服药物对症治疗(具体品种不详)，入院时辅助检查结果示药物性肝损伤。既往有青霉素、头孢菌素类药物过敏史。体格检查：体温36.8 ℃，呼吸16次/min，血压120/88 mm Hg，神清，精神可，颈静脉无怒张，气管居中。两肺呼吸音粗，未闻及明显干湿性啰音，无胸膜摩擦音。心浊音界向左下方扩大，心率100次/min，律齐，主动脉瓣听诊区可闻及Ⅲ/6级舒张期叹息样杂音，水冲脉及毛细血管搏动征阳性，无心包摩擦音。入院诊断：主动脉瓣轻度狭窄伴重度关闭不全、二尖瓣轻中度关闭不全、三尖瓣中度关闭不全、心功能Ⅲ级(NYHA分级)。治疗经过：2013-02-07入院后积极完善术前准备，并给予多巴酚丁胺强心和呋塞米利尿治疗，给予多烯磷脂酰胆碱、熊去氧胆酸、维生素K1保肝治疗，监测肝功能，待其恢复后进行手术。2013-02-22病人在全麻体外循环下行主动脉瓣(机械瓣)置换以及三尖瓣成形术，手术过程顺利。术后常规给予极化液保护心肌、呋塞米利尿、华法林抗凝及其他对症支持治疗，INR值目标范围：1.5～2.0。术后第3天，停心包、纵隔引流管，并给予华法林抗凝治疗，初始剂量为5 mg，qd,2 d后剂量更改为3.75 mg,qd。凝血功能监测情况见表1。2013-03-04，病人体温正常，主诉胸部切口疼痛不适。检查可见切口上部红肿伴少量淡黄色渗液，临床药师与医师沟通后，建议予以清创引流，引流液送病原学检查，并给予万古霉素1 g,q12 h经验性抗感染治疗，近期加强切口换药。2013-03-07血常规示WBC 11.41×109/L，中性白细胞:0.605。2013-03-13切口渗液病原学培养及药敏结果回报：缓症链球菌，敏感：万古霉素、氯霉素、喹奴普汀/达福普汀、头孢噻肟；耐药：红霉素、四环素、左氧氟沙星、复方磺胺甲唑；中介:青霉素，继续予以万古霉素抗感染治疗。但2013-03-04华法林与万古霉素联合用药以来INR值出现上升，2013-03-09 INR值增至2.7，临床药师建议将华法林剂量从3.75 mg，qd调整至2.5 mg，qd。2013-03-11 INR值仍继续升至2.8，临床药师建议停用华法林2 d。2013-03-13复查凝血功能，INR值回落至2.3，华法林维持剂量2.5 mg,qd继续抗凝治疗，病人情况控制平稳，顺利出院。

表1　凝血功能监测结果

2分析和讨论

2.1INR值异常波动的分析华法林是房颤及胸心外科瓣膜置换术后病人常用的口服抗凝药。其剂量-效应关系在不同个体间差异很大，临床使用既要考虑抗凝效果，也应密切关注出血等严重药品不良反应(ADRs)的发生，因此在使用华法林进行抗凝治疗时应密切监测病人的凝血功能，过量或剂量不足都会给病人造成很大危害。华法林抗凝治疗监测常用指标是凝血酶原时间(prothrombin time，PT)和INR。由于华法林抗凝治疗效果个体差异较大，因此病人在用药期间应严密监测PT和INR值[1]。该病人2013-03-09检查结果示INR值骤升，临床药师根据病人目前药物使用情况进行分析：首先，考虑是否因华法林连日使用引起的药物蓄积？病人自服用华法林进行抗凝治疗时，INR值逐渐升高，2013-02-28 INR值已达到目标范围，结合华法林的药动学特点分析，给药后12～24 h出现抗凝作用，1～3 d作用达高峰，持续2～5 d，考虑此时华法林血药浓度已达稳态浓度，因此从2013-02-28后给药剂量继续维持3.75 mg,qd，至2013-03-07，INR值仍稳定在目标值范围，而2013-03-09的骤升就不能用药物蓄积来解释了。其次，考虑到华法林与很多药物有可能产生相互作用。分别对这段时间与华法林合用药物进行逐一排查，并查阅文献。2013-03-04会诊后，确定使用万古霉素1 g,q12 h进行抗感染治疗，在与华法林连用6 d后出现INR值的异常波动，从时间上看，两药使用时间上有重合；从疾病来看，病人2013-02-22进行手术，术后病情稳定，恢复良好，排除可引起凝血功能变化的病理生理因素；从药物来看，根据文献[3]，万古霉素可使华法林抗凝作用增强45%，两药联用后，INR、PT、活化部分凝血活酶时间、活化部分凝血活酶比率均显著增高，可增加出血风险。从这三个方面考虑，初步确定INR值的异常波动是由华法林与万古霉素联用所致，而且2013-03-09已将华法林减为2.5 mg，qd,但是服用2 d后，INR值仍有所升高，进一步说明了万古霉素能增加华法林抗凝治疗效果。该病例提示病人在使用华法林进行抗凝治疗时若并用其他药物，首先在观察抗凝疗效的同时要密切注意病人有无出血的临床表现，密切监测凝血功能，根据监测结果及时调整华法林用量。即使华法林已经减量，也需监测PT和INR值，根据监测指标及时调整华法林剂量。

2.2药学服务的实施对于心脏瓣膜置换术后病人，临床药师在进行抗凝治疗时实施药学监护主要可从以下两个方面进行：(1)密切注意病人临床症状、体征，观察病人在抗凝治疗过程中是否有出血倾向，严密监测PT和INR值，根据凝血指标监测结果及时调整华法林剂量。(2)对病人进行详细的出院用药教育。心脏机械瓣膜置换术后病人需终生服用华法林进行抗凝治疗，但华法林起效慢、治疗窗窄，因此对病人进行详细的用药教育，可以提高病人对疾病以及药物治疗的认识及用药依从性，临床药师主要可从以下几个方面对病人进行出院教育：①从介绍病人自身疾病开始，强调每天按时服用华法林的必要性，华法林需定时定量服用，不可擅自调整剂量，若需服其他药物时应向医师或药师咨询，尽量选择与华法林没有相互作用或相互作用小的药物，以减少药物相互作用对抗凝治疗的影响。②定期监测PT和INR值，视病人出院时INR值是否已达目标监测范围来确定病人的监测周期。尚未达标的病人出院后第一周应隔天监测，一周后改为每周两次，以此类推，逐渐延长监测频率；已达标的病人出院后第一周每周一次监测，并以此类推，逐渐延长监测频率。③提高病人对ADRs的自我监护意识，在使用华法林进行抗凝治疗时，出血是其最严重的ADRs，因此平时病人及家属应注意观察病人皮肤、鼻腔、牙龈、黏膜、尿液、粪便等情况，及时发现出血症状，及时调整华法林剂量并作相应的处理。④提醒病人应均衡饮食，避免饮食习惯的经常变动导致INR值波动，富含维生素K的食物会影响华法林的抗凝效果，因此应避免大量摄入富含维生素K的食物，如动物肝脏、绿叶蔬菜(西芹、芦笋、菠菜、莴苣、椰菜、花椰菜、卷心菜、鹰嘴豆)等。

3小结

华法林为香豆素类口服抗凝药，与许多食物、药物同时使用时会产生相互作用，不仅影响其抗凝效果，而且易引起ADRs[4]。抗菌药物是临床进行抗感染治疗的有力武器，但在心脏瓣膜置换术后引发院内感染的病人，在使用华法林的同时，需要考虑抗菌药物与华法林的相互作用，如头孢哌酮钠、红霉素、氯霉素等可能减少胃肠道对维生素 K 的吸收，与华法林合用可因延长PT而增强华法林的抗凝作用。喹诺酮类抗菌药物可抑制华法林在肝脏代谢，并竞争性地与血浆蛋白结合，使游离华法林浓度上升，导致PT延长和出血倾向。Baillargeon等[5]在对38 762名65岁以上老年病人服用华法林抗凝情况的调查发现，服用偶氮类抗真菌药物和抗菌药物15 d即可增加出血风险，且影响程度在各药间存在一定的差异。因此，对于接受华法林抗凝治疗又合并感染的病人，华法林与抗菌药物的合用可能会引起抗凝作用的变化，在联用时临床药师更应特别注意对病人进行全面的药学监护，密切监测PT及INR值，根据监测结果及时调整华法林剂量，以防止出血或血栓形成，影响抗凝治疗效果。

【参考文献】

[1]中华医学会心血管病学分会，中国老年学学会心脑血管病专业委员会. 华法林抗凝治疗的中国专家共识[J].中华内科杂志,2013,52(1):76-82.

Cardiovasology Branch of Chinese Medical Association,Committee of Cardio-cerebral-vascular Disease,Gerontology Society of China. Chinese expert consensus on warfarin anticoagulant therapy[J].Chin J Intern Med,2013,52(1):76-82.In Chinese.

[2]Sanford J P.热病：桑福德抗微生物治疗指南[M].42版.北京：中国协和医科大学出版社, 2012: 90.

Sanford J P.The Sanford guide to antimicrobial therapy[M].42nd ed.Beijing: Peking Union Medical College Press,2012:90.In Chinese.

[3]佚名.万古霉素临床应用中国专家共识(2011版)[J].中国新药与临床杂志, 2011, 30(8): 561-573.

Anon. Chinese expert consensus on vancomycin’s clinical application(2011 ed)[J]. Chin J New Drugs Clin Rem,2011,30(8):561-573.In Chinese.

[4]张海英，张斌，李玉珍.华法林的相互作用及其安全应用[J].药物不良反应杂志，2007,9(2):112-116.

Zhang HaiYing, Zhang Bin, Li YuZhen. Interactions of warfarin and its safe use[J].Adv Drug React J,2007,9(2):112-116.In Chinese with English title.

[5]Baillargeon J,Holmes H M, Lin Y L,etal. Concurrent use of warfarin and antibiotics and the risk of bleeding in older adults[J].Am J Med,2012，125(2):183-189.

[修回日期]2014-08-29

[本文编辑]阳凌燕