枸橼酸咖啡因在早产儿呼吸暂停治疗中的临床价值

陈烨 蒋琦 邓庆先

[摘要] 目的 探讨枸橼酸咖啡因在早产儿呼吸暂停治疗中的临床价值。 方法 选择2013年1月～2015年1月在本院新生儿重症监护室（NICU）收治的发生早产儿呼吸暂停（apnea of prematurity，AOP）的出生胎龄<32周和/或出生体重<1 500 g的极低出生体重儿和超低出生体重儿64例。分为两组：枸橼酸咖啡因组（观察组，32例），首剂负荷量20 mg/kg，24 h后给予维持量5 mg/kg，1次/d，静脉泵入或口服；氨茶碱组（对照组，32例），首剂负荷量4～5 mg/kg，12 h后给予维持量2 mg/kg，每12小时 1次，静脉泵入。观察两组患儿呼吸暂停、支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、早产儿视网膜病（retinopathy of prematurity，ROP）、新生儿坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）和脑损伤发生率及病死率等相关情况，并记录药物相关不良反应。 结果 观察组治疗AOP总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（χ2=5.38，P<0.05），观察组的ROP、BPD和脑损伤发生率均低于对照组，持续用氧时间小于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），但在病死率、NEC、耳声发射未通过率、出院时体重、住院时间等方面则差异均无统计学意义（P均>0.05）。且观察组不良反应的发生率均低于对照组（P均<0.05）。 结论 枸橼酸咖啡因治疗AOP疗效优于氨茶碱，ROP、BPD及脑损伤等发生率低，持续用氧时间短，不良反应相对较低，安全有效。

[关键词] 早产儿呼吸暂停；枸橼酸咖啡因；氨茶碱

[中图分类号] R969.3 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2015）34-0055-03

The clinical value of caffeine citrate in the treatment of preterm infants

CHEN Ye JIANG Qi DENG Qingxian

Department of Neonatology，the Maternal and Child Health Care Center of Huzhou City in Zhejiang Province， Huzhou 313000， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical value of caffeine citrate in the treatment of preterm infants. Methods Sixty-four apnea of prematurity（AOP） with a birth weight<1 500 g and gestational age <32 weeks admitted to the neonatal intensive care unit（NICU） in our hospital from January 2013 to January 2015 were divided into two groups，caffeine citrate group（the observation group， 32 cases）， a loading dose of 20 mg/kg of caffeine citrate and 24 h after maintained by a dose of 5 mg/kg with intravenous drip or oral per day； Aminophylline group（the control group， 32 cases）， a loading dose of 4 to 5 mg/kg of aminophylline and 12 h after maintained by a dose of 2 mg/kg，with intravenous drip q12 h. The mortality and incidence of AOP，bronchopulmonary dysplasia（BPD），retinopathy of prematurity（ROP）， necrotizing enterocolitis（NEC），brain injury and record the drug-related side effects were observed. Results The total efficiency of the observation group in treatment of AOP was significantly higher than the control group， the difference was statistically significant（χ2=5.38， P<0.05）， the incidence of BPD，ROP，brain injury and duration of oxygen therapy of the observation group was significantly higher than the control group， the difference was statistically significant （P<0.05），but there was no statistically significant difference in mortality，NEC，otoacoustic emission loss，body weight at discharge，the duration of hospitalization among the two groups（all P>0.05）. And the incidence of adverse reaction of the observation group was lower than that of the control group（all P<0.05）. Conclusion It is safe and effective to use caffeine citrate in treatment of AOP，and its efficacy is better than that of aminophylline， the incidence of ROP and BPD and brain injury rate is lower， duration of oxygen therapy is shorter，the adverse reaction and incidence of complication is relatively lower.

[Key words] Apnea of prematurity； Caffeine citrate； Aminophylline

早产儿呼吸暂停是指呼吸停止时间超过20 s，或<20 s伴有心率减慢和/或发绀[1]。氨茶碱是以往临床治疗早产儿呼吸暂停的主要药物，但其起效较慢，药效不甚理想，需监测血药浓度，且心率增快等不良反应发生率高。近年来临床逐渐推广应用枸橼酸咖啡因这种药物，有研究显示[2]该药物半衰期较长，给药方式方便，且副作用少。为了解枸橼酸咖啡因在早产儿治疗中的临床效果，对本院NICU收治的发生呼吸暂停的早产儿临床资料进行回顾性分析。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013年1月～2015年1月期间在本院分娩后于NICU住院治疗的发生早产儿呼吸暂停的出生胎龄<32周和/或出生体重<1 500 g的极低出生体重儿和超低出生体重儿64例，其中2013年1月～2014年1月收治的为对照组（氨茶碱组），2014年1月～2015年1月收治的为观察组（枸橼酸咖啡因组），各32例。两组患儿性别、出生胎龄、出生体重、5 min Apgar评分、分娩方式、孕妇产前地塞米松的应用、接受氧疗例数、辅助通气（包括鼻塞持续呼吸道正压通气、双相呼吸道正压通气和机械通气）和肺表面活性物质的应用等方面差异均无统计学意义（P均>0.05），具有可比性。见表1。排除明显先天畸形或发育异常、遗传代谢性疾病、未按疗程药物治疗家长即放弃治疗者。

1.2 治疗方法

两组患儿均置于暖箱或辐射床，给予心电监护并由责任护士观察和记录。在维持内环境稳定和积极寻找原发病因并治疗的基础上，首次呼吸暂停发生时给予托背、刺激足底、给氧、保持呼吸道通畅等处理并给予药物治疗。对照组：氨茶碱（上海信谊金朱药业有限公司生产，规格：10 mL∶0.25 g，批号：11311190）首剂负荷量（4～5）mg/kg，30 min静脉泵入，12 h后给予维持量2 mg/kg，每12 h 1次，静脉泵入；观察组：枸橼酸咖啡因（Caffeine Citrate Injection，意大利凯西制药公司Chiesi Farmaceutici SpA生产，规格：1 mL∶20 mg，批号：13238）首剂负荷量20 mg/kg，静脉泵入，24 h后给予维持量5 mg/kg，1次/d，静脉泵入或者口服；所有患儿依据组别使用上述药物，若患儿无呼吸暂停发生，上述药物使用7～10 d后停用；若仍存在呼吸暂停，上述药物可使用至纠正胎龄34周时再停用。目前没有证据支持胎龄超过34周时使用咖啡因的疗效[3]。

1.3 观察指标

观察两组患儿呼吸暂停、支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、早产儿视网膜病（retinopathy of prematurity，ROP）、新生儿坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）和脑损伤发生率及病死率等相关情况，并记录药物相关不良反应。

1.4 疗效判定标准[4]

显效：用药24 h内控制症状，未再发生呼吸暂停，呼吸节律正常；有效：用药48 h内呼吸暂停明显缓解，呼吸节律基本正常；无效：用药48 h后呼吸暂停仍频繁反复发作。无效者予呼吸机辅助呼吸治疗。

1.5 统计学方法

采用SPSS19.0统计学软件进行数据分析，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

观察组患儿治疗AOP总有效率明显优于对照组，差异有统计学意义（χ2=5.38，P<0.05），见表2。观察组的ROP、BPD和脑损伤发生率均低于对照组，两组接受氧疗例数均为20例，观察组持续用氧时间为（20.8±6.5）d小于对照组的（17.8±6.2）d，差异有统计学意义（P均<0.05），但在病死率、NEC、耳声发射未通过率、出院时体重、住院时间等方面则差异均无统计学意义（P均>0.05），见表3。

表1 两组早产儿一般资料比较[n（%），n=32]

表2 两组呼吸暂停疗效比较

表3 两组早产儿临床疗效比较[n（%），n=32]

2.2 两组不良反应发生率比较

与对照组比较，观察组不良反应发生率明显较低，差异有统计学意义（P<0.05），见表4。

3讨论

早产儿呼吸暂停在早产儿中有较高的发病率，其发生率与胎龄和出生体重有关，胎龄愈小，出生体重愈小，发生率愈高。有报道，早产儿呼吸暂停对早产儿1岁时神经系统发育预后有重要影响[5]。

AOP可减少有效呼吸、导致低氧血症和心率下降，反复发作可因缺氧造成脑损伤，甚至猝死，因此需要密切监护并及时处理。甲基黄嘌呤类药物（茶碱、氨茶碱和枸橼酸咖啡因）是治疗AOP的主要药物，也是针对AOP病因治疗以外的首选治疗药物。其作用机制为甲基黄嘌呤类药物能刺激延髓呼吸中枢，增加二氧化碳敏感性，促进支气管扩张，提高膈肌功能，从而增加分钟通气量，减少缺氧发作，其他作用机制包括刺激中枢神经系统及心血管系统，增加儿茶酚胺分泌，促进利尿，拮抗肾上腺素活性[6]。茶碱类药物的有效治疗血药浓度范围窄，仅（5～15）mg/L，且和中毒浓度较为接近，因此，剂量过低达不到治疗效果，一旦过量容易出现不良反应[7-13]。一般医院无监测血清茶碱浓度的条件，如果剂量把握不当就会出现毒副作用。茶碱类不良反应包括心动过速、烦躁、恶心、呕吐、喂养不耐受（包括腹胀、胃潴留）、血糖增高以及发热、失水、惊厥等，严重的甚至呼吸、心跳骤停致死。枸橼酸咖啡因作用机制与茶碱类相似，但其呼吸兴奋作用更强，起效快，不良反应较氨茶碱小，有效血药浓度范围广（5～25 mg/L），<50 mg/L很少出现不良反应，半衰期长，维持量时每日只需给药1次，且给药途径方便，可静脉泵入或口服，吸收快又完全，用于早产儿的生物利用度接近100%，0.5 h达到有效血药浓度[8]，临床上不需要常规监测咖啡因的血药浓度。1999～2004 年进行的一项AOP 随机对照临床研究（caffeine for apnea of prematurity trial，CAP），研究结果发现，使用咖啡因能够预防或治疗呼吸暂停相关的症状，改善预后。因此，咖啡因成为目前治疗呼吸暂停的推荐用药[8]。国外已逐渐用枸橼酸咖啡因取代氨茶碱[10-12]。

本研究结合我院实际情况，采用枸橼酸咖啡因治疗AOP，并与氨茶碱疗效进行比较，结果表明，枸橼酸咖啡因疗效优于氨茶碱是显而易见的，且不良反应发生率低于氨茶碱组，证实其安全有效。另外，研究结果还显示，观察组的ROP、BPD和脑损伤发生率均低于对照组，持续用氧时间小于对照组，差异有统计学意义（P均<0.05），但在病死率、NEC、耳声发射未通过率、出院时体重、住院时间等方面差异均无统计学意义（P均>0.05）。枸橼酸咖啡因通过增强呼吸中枢驱动及膈肌的活动，促进利尿及扩张支气管改善肺功能，因此可降低BPD的发生率。文献报道间断低氧血症与早产儿视网膜病（ROP）及神经系统预后相关[13]，枸橼酸咖啡因能减少ROP的发生率，可能与其有效减少了低氧血症和呼吸暂停的发生有关。国外报道咖啡因可以还提高撤机成功率，特别是超低出生体重儿出生后1周内的撤机成功率[14]。但是使用枸橼酸咖啡因期间可能会出现机体氧耗量增加，可导致患儿体重增长减慢，应适当增加热量摄入，后期体重增长无明显差异。对于发生呼吸暂停的出生胎龄32～34周和/或出生体重1500 g～1800 g的低出生体重儿，枸橼酸咖啡因对比氨茶碱疗效及相关并发症发生率等无显著性差异，分析原因可能与胎龄、出生体重相对较大，呼吸中枢发育相对较为完善，发生肺透明膜病、颅内出血、感染、胃食道反流等情况相对减少，呼吸暂停、低氧血症发生率相对较低有关。

总之，枸橼酸咖啡因治疗AOP较氨茶碱安全、有效的，且ROP、BPD及脑损伤等发生率低，持续用氧时间短，在早产儿治疗中有重要的临床价值，值得推广应用，但有关此疗法的远期疗效仍需加大样本量进一步研究。

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（收稿日期：2015-04-27）