中医药治疗多发性骨髓瘤

中医药治疗多发性骨髓瘤

余雪1，章亚成2*，季建敏2，沈群2

(1.南京中医药大学第一临床医学院，南京 210029；

2.南京中医药大学附属医院江苏省中医院血液科，南京 210029)

摘要：多发性骨髓瘤，其病因病机为肾精亏虚，邪毒内蕴，瘀血阻络，痰湿内停，治疗上以补肾填精、凉血解毒、活血通络、化痰祛湿为基础辨证施治，从而达到提高机体免疫，促进骨髓造血，抗肿瘤，镇痛，抗菌抗炎，抗凝溶栓等效果。西医多采用化疗治疗，但常致周围神经病变的产生。结合中医治疗，既可促使化疗药到达骨髓病变部位，增加化疗敏感性，又可有效提高病人生活质量。

关键词：多发性骨髓瘤；骨痹；补肾填精；活血通络；骨髓造血

DOI:10.13463/j.cnki.jlzyy.2015.05.003

中图分类号：R255.6文献标志码： A

文章编号：1003-5699(2015)05-0442-04

基金项目:江苏省中医药局课题(LZ11045)。

作者简介:余雪(1989-),女,硕士研究生，主要从事血液内科疾病的研究。

收稿日期:(责任编辑:张晔2014-10-21)

*通信作者:章亚成，电话-15005182126，电子信箱-zhangyacheng1001@126.com

Chinese medicine treatment of multiple myeloma

YU Xue1,ZHANG Yacheng2*,JI Jianmin2,SHEN Qun2

(1.First Clinical Medical College,Nanjing University of Chinese Medicine,Nanjing 210029,China;

2.Hematology Department,Affiliated Hospital of Nanjing University of TCM,Jiangsu Province

Hospital of TCM,Nanjing 210029,China)

Abstract:Multiple myeloma’s etiology and pathogenesis is deficiency of kidney-essence,evil and virus inside body,blood stasis blocking meridian,phlegm and wet inside.The main clinical treatment method is supplementing kidney to replenishing essence;cooling blood and detoxification,promoting blood circulation to remove meridian obstruction,and reduce phlegm and remove wet.So as to improve the body’s immune,promoting bone marrow hematopoietic,anti-tumor,analgesic,anti-inflammatory,anticoagulant thrombolytic effect,etc.The Western medicine treatment is chemotherapy,but it led to peripheral neuropathy.Combined treatment of TCM,not only can increase the effective reach the pathological changes of the bone marrow,increase the sensitivity of chemotherapy,but enhances the quality of life of the patients.The increasing of experimental study and the application of Chinese patent medicine shows the advantage of the treatment by TCM.

Keywords:multiple myeloma;heumatism;supplementing kidney to replenishing essence;promoting blood circulation to remove meridian obstruction;marrow hematopoietic

多发性骨髓瘤(MM)是一组以骨髓异常浆细胞增殖为特征的恶性肿瘤。男性患病的平均年龄为62岁(75%年龄高于70岁)，女性患病的平均年龄为61岁(79%年龄高于70岁)。2013年，《NCCN指南》中提出美国国家监测、流行病学和最终结果注册数据库中的数据报告称，随着更新、更有效的治疗方案问世，该病的5年生存率已由1975年的25%提高至2003年的34%。多发性骨髓瘤常见临床表现为骨痛、贫血、肾功能不全和感染等，尤以骨痛为主，属中医学的“骨痹、骨蚀、虚劳、血虚”等范畴。“骨痹”病名首载于《内经》。《素问·长刺节论》云：“病在骨，骨重不可举，骨髓酸痛，寒气至，名曰骨痹。”指多发性骨髓瘤以骨痛为主要表现者。“骨蚀”则指多发性骨髓瘤以骨质破坏为主要表现者。2008年10月，在杭州召开的血液病中医病证名专题讨论会上达成共识，正式提出启用“骨髓瘤”病名。

1病因病机

1.1病因对于骨髓瘤的病因的认识，最早见于《素问·痹论》，“五脏皆有合，病久而不去者，内舍于其合也，故骨痹不已，复感于邪，内舍于肾”，又谓“痹，其时有死者，或疼久者。”《灵枢·刺节真邪》载：“虚邪之中人……其入深，内搏于骨，则为骨痹，……虚邪之人于身也深，寒与热相搏，久留而内著，……内伤骨为骨蚀。”后《中藏经》载：“骨痹者，乃嗜欲不节，伤于肾也，肾气内消。”《类证治裁·痹证》云，“诸痹，由营卫先虚，正气为邪所阻，不能宣行，因而留滞，气血凝涩，久而成痹”“久而不愈，必有湿痰败血瘀滞经络”。而现代医家纵观古籍结合临床对骨痹的病因也有了新的认识。黄振翘认为其病因为肝肾失调，脏虚瘀毒[1]。代喜平等[2]将其分为3类:外感邪毒，内搏于骨；肾气虚弱，外邪所乘；气血凝涩，湿痰瘀滞。梁冰认为，肾虚为本，瘀血为标，邪毒为因[3]。杨月艳[4]认为，肾精亏损为本，各型均见瘀血，外受毒邪发病，痰浊流窜经络，病久痰瘀毒互结。

1.2病机《临证指南医案》指出：“痹者，闭而不通之谓也。正气为邪所阻，脏腑经络不能畅达，皆由气血亏损，腠理疏松，风寒湿三气得以乘虚外袭，留滞于内以致湿痰、浊血流注凝涩而得之。”黄振翘[1]、苏凤哲[5]认为，其病机主要由于六淫、饮食、情志、房劳等因素使阴阳气血失调，脏腑亏损，以致肝郁气滞，痰瘀互结，热毒内蕴而成。其中，肝肾失调、脏虚瘀毒在本病发病中尤为重要。代喜平[2]认为:病位在骨髓，主病之脏为肾，肾肝脾亏损为本，毒蕴血瘀痰湿为标，肾虚毒蕴血瘀贯穿疾病始终。黄智莉[6]认为其病机关键在于虚、痰、瘀。

2中医治疗

2.1辨证论治中华中医药学会将骨髓瘤总结为6大证型。1)寒凝毒聚证，治法:温阳通络，化湿祛痰。主方：阳和汤加减。2)气滞血瘀证，治法：活血化瘀，行气止痛。方药：血府逐瘀汤加减。3)肝肾阴虚证，治法：滋补肝肾，养阴生精。主方：知柏地黄汤加减。4)脾肾阳虚证，治法：温补脾肾，通络消肿。主方：补中益气汤合右归丸加减。5)邪毒化热证，治法：清热凉血，解毒养阴。主方：五味消毒饮加减。6)气血虚热证，治法：益气养血，调和阴阳。主方:八珍汤加减[7]。但由于诸多医家对本病病因病机认识的不同，辨证仍然不一致，多分实证、虚证、虚实夹杂证三类分而治之。郑春梅等[8]将本病分为以下证型。1)气血两虚型，治则：益气养血，滋肾填精。主方：六味地黄丸合当归补血汤。2)阴虚血瘀型，治则：滋阴补肾，活血化瘀。主方：杞菊地黄丸合桃红四物汤。3)阴虚痰阻型，治则：温补脾肾，化痰通络。主方：阳和汤。沈一平将其分为以下3型[9]。1)瘀毒内结型，治则：祛瘀解毒。方药：身痛逐瘀汤加减。2)脾肾两亏型，治则：健脾补肾。方药：健脾补肾汤加减。3)正气亏虚型，治则：益气养血。方药：十全大补汤加减。王文暖等[10]将本病分为4型。1)肝肾阴虚型，治则：滋肾养肝，清髓化瘀。主方:清髓化瘤丹。2)脾肾阳虚型，治则：温肾健脾，通阳化瘀。主方：温阳化瘀汤。3)邪毒内伏型，治则：解毒凉血，芳香开窍。主方：喜树消瘤汤。4)骨瘤扩散性，治则：软坚散结，攻毒定痛。主方：四虫消瘤汤。

2.2专方专法梁老采用补肾益髓,活血解毒法，自拟益肾活血饮(补骨脂、淫羊藿、田七、丹参等组成)合阳和汤(桂枝、熟附子、鹿角胶)加减[5]。1)肾虚为主者，辨之阴阳。偏于肾阳不足者，施以温补肾阳，多选用熟附子、肉桂、巴戟天、杜仲、细辛等；偏于肾阴亏虚者，施以益肾活血饮加天冬、夜交藤、太子参、生地黄等合交泰丸。2)邪实为主者，当解毒活血。3)大补元阳，对症施治。刘俊玲等[11]采用滋肾活血法为主，自拟滋肾活血方(生地黄、枸杞子、女贞子、菟丝子、茯苓、丹参、牛膝、泽兰、杜仲、续断、牡丹皮、白花蛇舌草、茯苓皮、蜈蚣、全蝎、甘草)治疗骨髓瘤患者，获得了较好的疗效。李仝等[12]运用补肾填髓、化湿、逐瘀、解毒法治疗，以补肾解毒活血方为主化裁(生地黄、熟地黄、山茱萸、菟丝子、生薏苡仁、虎杖、白花蛇舌草、细辛、穿山甲等)取得较好的疗效。笔者在跟随章亚成教授、季建敏教授及沈群教授抄方过程中，常见该病使用化疗药物所致周围神经病变的病例。章亚成、季建敏、沈群教授总结其为气机逆乱，气血不能正常运行流通，以致皮肉筋脉失养所致，从而加用调畅气血法(拟方:片姜黄、僵蚕、蝉蜕、桂枝、木瓜、煅牡蛎、鸡血藤、伸筋草等)治疗骨髓瘤患者，取得较好的疗效。

2.3中成药治疗现代实验研究显示，苦参及其提取物苦参碱对肿瘤细胞有直接杀伤作用，并且可诱导某些肿瘤细胞向正常细胞分化和促凋亡。苦参碱在抗肿瘤的同时，对正常细胞并不产生破坏作用，甚至可升高白细胞数，提高机体免疫能力。张薇薇等[13]用复方苦参注射液治疗多发性骨髓瘤27例，总有效率77.8%，其不良反应明显减少，生活质量提高，明显优于对照组(P<0.05)。雄黄为含砷的结晶矿石。基础研究证实，砷剂具有抗新生血管形成，促进骨髓瘤细胞凋亡，调节机体免疫功能作用；六味地黄丸能增强网状内皮系统功能，提高机体免疫力，增强骨髓造血功能，对造血干细胞有正性作用。李新成[14]则采用餐后口服单味雄黄2 g及六味地黄丸6 g，3次/d的方法，共治疗19例多发性骨髓瘤患者，总有效率达57.8%。原晋璐等[15]用鹤蟾片(组成:仙鹤草、干蟾皮、天冬、浙贝母、人参等)治疗复发难治性多发性骨髓瘤患者8例，共4疗程，5例部分缓解(62.5%)，2例进步(25.0%)，1例无效(12.5%)，总有效率为87.5%。

2.4中西医结合治疗黄智莉等[16]采用补肾强骨方联合MP或COMP方案治疗骨髓瘤患者，总有效率为86.67%。马振等[17]临床上采用中医药联合VAD或TD方案治疗骨髓瘤患者18例，与对照组18例比较。治疗组骨痛、头晕、耳鸣、腰膝酸软、肢体麻木、出血等情况明显低于对照组，且不良反应的发生率，如恶心呕吐、腹胀、便秘、饮食不振、口干、睡眠不佳等均明显低于对照组。与对照组比较，差别具有统计学意义(P<0.05)。戴[18]采用补肾活血、化痰解毒法联合MPT方案或VTD方案治疗骨髓瘤病例18例，完全缓解3例(16.7%)，很好的部分缓解9例(50.0%)，部分缓解4例(22.2%),疾病进展2例(11.1%)，总有效率为88.9%。王妍等[19]针对临床上1名骨髓瘤患者采用健脾补肾、通络、扶正祛邪法联合化疗的治疗方法,随访4年，效果非常明显，极大地提高了患者的生存质量，延长了无病生存期。

3实验研究

王艺华等[20]采用MTT法检测硼替佐米与马钱子碱对多发性骨髓瘤细胞株U266的半数抑制浓度(IC50)。结果表明，硼替佐米作用于多发性骨髓瘤细胞株U266 48 h后IC50为22.4 nmol/L，马钱子碱为0.16 mg/mL。经马钱子碱及多发性骨髓瘤细胞上清液共同干预组的成骨细胞中ALP、OC及OPG的mRNA水平高于只经多发性骨髓瘤细胞上清液干预组的成骨细胞的表达水平(P<0.05),而RANKL的mRNA水平则降低(P<0.05)，且它们增高或降低的程度大于硼替佐米作用组(P<0.05)。笔者认为：马钱子碱对多发性骨髓瘤中骨代谢机制的影响可能通过成骨细胞对破骨细胞的调节而发挥作用。实验证实，马钱子碱对多发性骨髓瘤的治疗效果优于硼替佐米对多发性骨髓瘤的治疗效果。吕红[21]采用血清药理学的方法，模拟禹州漏芦在体内发生的生物效应。最终结果显示：将不同浓度的禹州漏芦含药血清作用于多发性骨髓瘤U266细胞株48 h后，在激光扫描共聚焦显微镜下观察到不同凋亡进程中的细胞，且中浓度组和高浓度组可见凋亡小体；流式细胞仪器检测，禹州漏芦含药血清可显著诱导多发性骨髓瘤细胞凋亡(P<0.001)。HDAC活性/抑制试验结果显示，不同浓度的禹州漏芦含药血清作用于人多发性骨髓瘤U266细胞后，可检测到HDAC活性与剂量-时间呈负相关，且抑制率随着时间及浓度的增加而增高(P<0.05)。故认为禹州漏芦含药血清可诱导人多发性骨髓瘤U266细胞凋亡，其诱导凋亡的途径是通过降低HDAC活性实现的。

综上所述，中医对骨髓瘤的病因病机可概括为，肾精亏虚，邪毒内蕴，瘀血阻络，痰湿内停，搏结于骨，从而导致骨髓瘤的发生，故临床把补肾填精、凉血解毒、活血通络、化痰祛湿作为骨髓瘤的主要治疗大法。中医辨证施治、专方专法等的应用在改善临床症状，提高机体免疫力及生活质量上有着明显优势；中药联合化疗治疗多发性骨髓瘤取得初步结果，具有临床应用前景。但目前中医药治疗多发性骨髓瘤的研究只限于临床疗效观察及体外实验研究，体内研究极少。期待未来开拓中药复方有效成分、作用途径和作用靶点等相关研究。

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