恩替卡韦联合糖皮质激素在早期乙型肝炎相关肝衰竭中的应用

丁 雷，韩永峰

泰山医学院附属莱芜医院传染病分院二科，山东 莱芜271100

肝衰竭是由多种因素引起的严重肝病症候群，在我国，引起肝衰竭的首要病因就是乙型肝炎病毒［1］，肝衰竭发病机制复杂，起病急，进展迅速，并发症多，临床救治困难，早期诊断、早期干预治疗是提高肝衰竭患者生存率的关键。糖皮质激素在肝衰竭的治疗中受到其所带来的不良反应的限制［2］。我们选取与乙型肝炎相关的慢加急性肝衰竭的患者，在应用恩替卡韦抗病毒治疗的基础上给予糖皮质激素治疗，取得了满意疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 60 例患者均为泰山医学院附属莱芜医院传染病分院自2013 年1 月-2014 年7 月收治的慢加急性肝衰竭患者，男36 例，女24 例，年龄25 ～55岁，所有病例均符合中华医学会2010 年修订的《慢性乙型肝炎防治指南》［3］和2012 年中华医学会更新的《肝衰竭诊疗指南》［4］，且排除其他病毒性肝炎重叠感染及合并酒精性、自身免疫性、胆汁淤积性肝病，排除其他原因导致的高胆红素血症，无感染、出血、肝性脑病等并发症，无糖皮质激素应用禁忌证。60 例患者随机分为治疗组(30 例)和对照组(30 例)，两组患者在性别、年龄、总胆红素(TBIL)、总胆固醇(TC)、凝血酶原活动度(PTA)、乙肝病毒定量(HBV DNA)方面的差异无统计学意义(P ＞0.05，见表1)，具有可比性。

表1 两组间一般情况比较(±s)Tab 1 Comparison of general situation between two groups (±s)

表1 两组间一般情况比较(±s)Tab 1 Comparison of general situation between two groups (±s)

组别 例数 性别(男/女) 年龄(岁) TBIL(μmol/L) TC(mmol/L) PTA(%) HBV DNA 定量(lg copies/ml)治疗组 30 18/12 40.2 ±10.3 298.2 ±49.5 1.8 ±0.6 35.2 ±2.8 5.78 ±1.21对照组 30 18/12 40.5 ±10.5 295.8 ±50.6 1.7 ±0.5 35.6 ±2.5 5.85 ±1.12

1.2 治疗方法 对照组患者给予保肝、退黄、保护胃黏膜、营养支持及防治并发症等综合治疗，同时给予恩替卡韦片0.5 mg(中美上海施贵宝制药有限公司生产)，1 次/d，抗病毒治疗;治疗组患者均在取得知情同意后，在上述综合治疗及抗病毒治疗的基础上应用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠(国药集团容生制药有限公司生产)1 mg·kg·-1·d-1静脉滴注，开始3 d 每天复查血清生化全项，记录TBIL，如有下降，且患者自觉症状减轻，视为激素治疗有效，将甲泼尼龙减量20 mg 再应用2 d，改为醋酸泼尼松片(辰欣药业股份有限公司生产)0.5 mg·kg·-1·d-1口服继续治疗，每5 ～7 d减量5 mg，直至停用;如复测TBIL 仍进行性上升，且患者自觉症状加重，出现出血、感染等并发症，则视为激素治疗无效，尽快(2 ～3 d)减量至停用。激素治疗疗程控制在8 周左右。在激素治疗的同时给予奥美拉唑或泮托拉唑预防消化道溃疡，VK1、酚磺乙胺注射液预防出血，5%碳酸氢钠漱口预防真菌感染，小剂量利尿剂预防钠水潴留。

1.3 疗效判断 观察两组患者8 周，临床症状消失或明显改善，生化检测TBIL 值降至80 μmol/L 以下，TC水平达到或接近正常，PTA 达到70%以上，HBV DNA定量下降超过2 个lg 值，可视为治疗有效，患者临床症状无减轻，并出现感染、出血、肝性脑病等并发症，TBIL 值继续升高，TC、PTA 水平无显著变化，中途放弃治疗者均视为治疗失败。

1.4 统计学方法 采用SPSS 17.0 统计软件进行数据处理，计量资料以±s 表示，组间比较采用t 检验，计数资料以例数或百分比表示，组间比较采用χ2检验，P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床症状 60 例患者在治疗前均有不同程度的乏力、食欲下降、腹胀、厌食油腻等不适，两组比较，消化道症状明显改善时间:治疗组(7.5 ±2.5)d，对照组(15. 5 ± 2. 5)d，两组比较差异有统计学意义(t =12.393，P ＜0.05);乏力症状明显改善时间:治疗组(10.6 ±2.3)d，对照组(18.3 ±3.2)d，两组比较差异有统计学意义(t=10.702，P ＜0.05)。

2.2 主要生化指标比较 两组患者入院时TBIL 和TC 水平比较差异无统计学意义(P ＞0.05)，TBIL 值在入院后均随时间呈上升趋势，但治疗组上升速度慢，治疗1 周左右TBIL 值开始下降，对照组治疗2 周以后TBIL 值水平逐渐下降，至8 周治疗结束时，两组患者TBIL 水平差异有统计学意义(P ＜0.05，见表2)。TC水平在入院后1 周上升速度较慢，两组患者差异无统计学意义(P ＞0.05)，从第2 周开始两组患者TC 水平出现差异，至8 周治疗结束时，两组数据相比，差异有统计学意义(P ＜0.05，见表3)。

2.3 PTA 的比较 两组患者PTA 在入院时比较差异无统计学意义(P ＞0.05)，从治疗第1 周开始，两组患者PTA 值比较差异有统计学意义(P ＜0.05，见表4)。

2.4 HBV DNA 定量的比较 两组患者治疗前HBV DNA 定量比较差异无统计学意义(P ＞0.05)，整个治疗过程中，两组患者HBV DNA 定量比较差异无统计学意义(P ＞0.05，见表5)。

表2 两组治疗前后TBIL 的比较(±s)Tab 2 Co mparison of TBIL bef ore and after treatment between two groups (±s)

表2 两组治疗前后TBIL 的比较(±s)Tab 2 Co mparison of TBIL bef ore and after treatment between two groups (±s)

组别 不同时间的血清TBIL 值(μmol/L)治疗前 第3 天 第1 周 第2 周 第4 周 第6 周 第8周5 138.3 ±36.4 80.3 ±28.9 52.2 ±20.6对照组 295.8 ±50.6 350.6 ±55.4 400.4 ±56.8 402.3 ±54.8 352.6 ±46.5 243.4 ±43.6 114.6 ±40.2 t 值 0.19 2.95 11.62 16.96 19.88 17.08 7.治疗组 298.2 ±49.5 310.2 ±50.5 252.4 ±40.5 198.4 ±36.57 P 值 P ＞0.05 P ＜0.05 P ＜0.05 P ＜0.05 P ＜0.05 P ＜0.05 P ＜0.05

表3 两组治疗前后TC 的比较(±s)Tab 3 Comparison of TC before and after treatment between two groups (±s)

表3 两组治疗前后TC 的比较(±s)Tab 3 Comparison of TC before and after treatment between two groups (±s)

组别 不同时间的血清TC 值(mmol/L)治疗前 第3 天 第1 周 第2 周 第4 周 第6 周 第8周治疗组 1.8 ±0.6 1.8 ±0.5 1.9 ±0.4 2.3 ±0.5 2.8 ±0.6 3.2 ±0.7 3.8 ±0.6对照组 1.7 ±0.5 1.7 ±0.5 1.8 ±0.5 1.9 ±0.6 2.2 ±0.4 2.4 ±0.5 2.8 ±0.6 t 值 0.70 0.77 0.85 2.80 4.56 5.09 6.45 P 值 P ＞0.05 P ＞0.05 P ＞0.05 P ＜0.05 P ＜0.05 P ＜0.05 P＜0.05

表4 两组治疗前后PTA 的比较(±s)Tab 4 Comparison of PTA before and after treatment between two groups (±s)

表4 两组治疗前后PTA 的比较(±s)Tab 4 Comparison of PTA before and after treatment between two groups (±s)

组别 不同时间的血清PTA 值(%)治疗前 第1 周 第2 周 第4 周 第6 周 第8周治疗组 35.2 ±2.8 39.3 ±3.2 42.6 ±4.2 52.3 ±4.6 60.2 ±6.5 72.3 ±8.6对照组 35.6 ±2.5 36.2 ±2.6 37.3 ±3.1 42.5 ±5.5 50.5 ±5.6 62.3 ±7.9 t 值 0.58 3.42 5.56 7.48 6.19 4.69 P 值 P ＞0.05 P ＜0.05 P ＜0.05 P ＜0.05 P ＜0.05 P＜0.05

表5 两组间治疗前后HBV DNA 定量的比较Tab 5 Comparison of DNA HBV before and after treatment between two groups

2.5 临床转归与平均住院日的比较 治疗组30 例，治疗好转29 例，1 例患者自动出院，治疗好转率96.7%，对照组30 例，治疗好转23 例，有4 例患者自动出院，3 例患者死亡，治疗好转率76.7%，治疗组好转率明显高于对照组(χ2=3.61，P ＜0.05)。治疗组平均住院日(30.5 ±7.5)d，对照组平均住院日(40.6±7.4)d，平均住院日缩短(t=5.25，P ＜0.05)。

2.6 并发症的发生情况 治疗组患者仅有1 例出现上消化道出血，无其他并发症发生;对照组患者出现2例上消化道出血，3 例自发性细菌性腹膜炎，5 例肝性脑病，两组比较，并发症的发生率差异有统计学意义(P ＜0.05)。

2.7 糖皮质激素不良反应的发生情况 治疗组患者有2 例在第1 周时出现兴奋和失眠，给予对症处理和激素减量后症状消失，3 例患者出现皮肤痤疮，未做特殊处理，激素减量后逐渐减轻。

3 讨论

肝衰竭的治疗原则强调早期诊断、早期治疗、积极防治并发症［4］，当内科综合治疗效果欠佳导致病情发展至晚期，人工肝治疗等待肝移植是最终的治疗手段。有数据表明，肝衰竭的病死率仍高达50% ～80%［5］，糖皮质激素对乙型肝炎相关肝衰竭治疗中的应用价值尚存在争议，争议的焦点包括是否可用、应用的时机和具体给药方法，包括剂型、剂量、给药时间和疗程等［6］。

叶一农等［6］认为，肝衰竭在其发生过程中依次经受了免疫损伤、缺血缺氧性损伤、内毒素血症损伤三重打击，免疫损伤是肝衰竭发生中最关键的阶段［7］，如果没有免疫损伤机制，HBV 在肝细胞中的复制即使再活跃，也不会导致大范围、严重的肝细胞死亡，免疫损伤、缺血缺氧性损伤和内毒素血症在肝衰竭的发生、发展中依次出现，在肝衰竭早期，机体承受的打击以免疫损伤为主，中后期机体主要承受缺血缺氧和内毒素血症的损伤，即肝衰竭早期机体处于免疫增强状态，中后期机体处于免疫抑制状态。

糖皮质激素作为一种免疫抑制剂和炎症抑制剂，在肝衰竭的应用中，有以下几种可能机制［8］:(1)具有较强的抑制免疫应答功能，能快速、有效地抑制机体过强的免疫反应，减轻原发性肝损伤;(2)抑制肝内单核-巨噬细胞释放肿瘤坏死因子α、白细胞介素1 和白细胞介素6 炎性介质，从而改善肝内微循环障碍，促进胆汁排泄，使肝组织炎症损伤及坏死病变减轻;(3)具有很强的稳定肝细胞膜的作用，对溶酶体酶和线粒体有保护作用，直接阻止肝细胞的进一步坏死，为肝细胞再生提供了时间;(4)具有强大且迅速控制内毒素血症的作用，为肝细胞再生提供了较为稳定的内环境;(5)能提高机体对有害刺激的应激能力，改善患者的临床症状，增加食欲，维持机体代谢所需能量，从而促进肝细胞的再生;另外，有研究发现［9］，多数肝衰竭患者存在肾上腺皮质功能不全，肾上腺激素分泌不足，且随着病情进展，出现肾上腺皮质功能不全的几率增加，预后较差。

本研究选择慢加急性乙型肝炎相关肝衰竭早期患者在给予恩替卡韦抗病毒治疗的基础上加用糖皮质激素治疗。结果表明，两组患者在4 周内血清HBV DNA均能降到低水平或阴转。需注意，糖皮质激素可能会带来向心性肥胖、满月脸、水牛背、痤疮等类肾上腺皮质功能亢进综合征、骨质疏松等并发症，增加出血、感染的风险，大剂量长期应用可能会导致HBV 复制活跃，进一步加重病情［10］，在激素治疗同时给予奥美拉唑或泮托拉唑预防消化道溃疡，VK1、酚磺乙胺注射液预防出血，5%碳酸氢钠漱口预防真菌感染，小剂量利尿剂预防钠水潴留。在激素的选择上，我们选择小剂量甲泼尼龙琥珀酸钠逐渐减量再换用醋酸泼尼松的方案，研究证明，治疗是安全有效的。

因此，早期乙型肝炎相关肝衰竭患者在应用恩替卡韦抗HBV 治疗的基础上加用糖皮质激素的治疗，能有效改善肝脏功能，使病情缓解所需时间缩短，减少了致死性并发症的发生，降低治疗失败率，提高患者生活质量，也为以后肝衰竭的治疗开辟了新思路。

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