基于24 h pH-阻抗监测的难治性胃食管反流病的病理生理分型研究

王伟岸，张 晓，刘海峰，屈亚威，陈晓光

武警总医院消化内科，北京100039

胃内容物反流入食管是胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)发病的基础，其典型的临床表现为烧心和反流［1］。质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)治疗GERD 的病理生理基础是抑制胃酸的分泌。尽管大多数以症状标准诊断的GERD患者经PPI 治疗后烧心症状可以完全消失或显著改善，但仍有约1/3 的患者经4 ～8 周标准剂量PPI 治疗后烧心仍不缓解，即所谓的PPI 难治性GERD (refractory GERD，rGERD)［2］。流行病学研究并未发现可以鉴别PPI rGERD 的临床特征［3］，越来越多的研究表明rGERD 是异质性疾病群，涉及多种病理生理因素，以致患者的临床诊断和治疗非常棘手［4］。同时，24 h pH-阻抗监测已用于rGERD 的研究，但国内外缺乏基于这种检测方法的系统性rGERD 病理生理分型研究。本研究旨在建立基于24 h pH-阻抗监测rGERD 病理生理分型，为其诊治提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2013 年1 月-2013 年12 月，96 例在武警总医院GERD 专病门诊确诊的GERD 患者经至少4 周标准剂量PPI(埃索美拉唑，40 mg，1 次/d)治疗后根据症状评分和(或)胃镜下黏膜破损改善情况分为rGERD 组和非rGERD 组。排除标准:贲门失弛缓、胃肠梗阻、食管胃底静脉曲张、合并消化性溃疡、消化道肿瘤、胃肠道手术史、妊娠和哺乳期妇女及严重的心、肝、肾、肺、血液等系统性疾病。符合以下任一条件者即归入rGERD 组，否则归入非rGERD 组:(1)反流相关症状无缓解或缓解不明显;(2)胃镜示食管黏膜仍存在炎性病变;(3)停药后1 周内反流相关症状复发。rGERD 组共46 例，男25 例，女21 例，年龄29 ～65 岁，平均年龄(47.7 ±9.9)岁;非rGERD 组50 例，男31 例，女19 例，年龄23 ～64 岁，平均年龄(46.8 ±11.2)岁。两组患者年龄均以40 ～49 岁为主。两组在性别、年龄、体质量指数(BMI)、症状、吸烟饮酒史间比较，差异无统计学意义(P ＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 研究设备:采用荷兰MMS 公司开发的MII-pH监测系统进行24 h 检测。MII-pH 导管上有6 个金属电极环，各电极环至导管末端的距离分别为3 cm、5 cm、7 cm、9 cm、15 cm、17 cm;pH 电极位于距离导管末端5 cm 处。24 h 的监测数据保存在一个便携式记录仪内。

1.2.2 MII-pH 监测:rGERD 组和非rGERD 组患者均在签署知情同意书的前提下进行24 h MII-pH 监测。检查前pH 电极分别在pH=4.0 和pH=7.0 的缓冲溶液中校准。对患者鼻腔局部麻醉后，将MII-pH 导管从鼻腔插入，根据食管测压提示的食管下括约肌(lower esophageal sphincter，LES)位置，将pH 电极定位在LES 上方5 cm 处。阻抗电极可以监测LES 上3 cm、5 cm、7 cm、9 cm、15 cm 和17 cm 的阻抗数据。在监测期间，允许患者自由走动，每个患者正常进餐，但应避免进食酸性、碱性食物，以免影响监测结果。患者自行填写记录日记，项目包括进食、卧位的起止时间和监测期间出现的反流相关症状类型及时间。记录24 h 后，导管可移除。

1.2.3 反流事件的分析:按下面的定义将反流事件分类［7］。液体反流定义为至少两个远端阻抗通道的阻抗值减少至基线的50%。气体反流定义为至少两个由远而近的通道阻抗值快速增加超过5 000 Ω。气液混合反流定义为在液体反流前立即发生气体反流或与液体反流同时发生。其中，液体反流事件包括单纯液体反流和气液混合反流。根据反流物pH 值，将反流事件分为酸性(pH≤4)和非酸性(pH ＞4)。非酸反流包括弱酸性(4 ＜pH ＜7)和弱碱性(pH≥7)。如果阻抗通道在LES 上15 cm 处监测到液体反流，则该反流为近端反流，低于此水平者为远端反流。

1.2.4 根据MII-pH 监测对反流相关疾病进行定义:根据MII-pH 监测结果诊断为反流相关和非反流相关疾病［7］。如果反流参数如食团暴露时间(bolus exposure time，BET)、反流事件次数超出正常范围或症状指数(symptom index，SI)阳性，则该患者为反流相关。如果反流参数在正常范围内且SI 阴性，则该患者为非反流相关。在24 h 监测中，反流事件数超过48 次为异常。BET 定义为总反流时间占总监测时间的比值，正常低于1.4%。根据反流物的酸性，将反流相关者进一步分为酸性、弱酸性和弱碱性反流。食管高敏感属于反流相关疾病，定义为反流参数正常但SI 阳性。FH 定义为除外其他病因的非反流相关疾病。

1.3 统计学处理 采用SPSS 19.0 软件进行统计学处理。服从正态分布的计量资料用±s 表示;非正态分布计量资料用中位数(M)和百分位数表示(25th，75th);服从正态分布的计量资料，独立样本均数比较采用t 检验;不服从正态分布的计量资料，独立样本均数比较采用Mann-Whitney 秩和检验;服从正态分布多样本间比较采用方差分析;计数资料采用χ2检验。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 rGERD 患者的监测结果分析 rGERD 组患者总反流次数和弱酸反流次数均高于非rGERD 组患者，差异有显著统计学意义(P ＜0.01);两组酸反流次数均较低，差异无统计学意义(P =0.644);弱碱反流次数差异无统计学意义(P=0.732，见表1)。

2.2 rGERD 患者的阻抗监测结果分析 rGERD 组患者气体反流和气液混合反流次数均显著高于非rGERD 组患者(P ＜0.05);而两组液体反流次数差异无统计学意义(P=0.657，见表2)。

2.3 rGERD 反流事件性质分析 在46 例rGERD 患者中，共记录到1 287 次液体反流，其中84.6%(1 089次)为非酸性，15.4%(198 次)为酸性;2 865 次气液混合反流中73.5%(2 105 次)为非酸性，26.5%(760次)为酸性(见表3)。

2.4 rGERD 患者和功能性烧心(functional heartburn，FH)患者24 h pH-阻抗监测结果比较 大多数rGERD 的非酸反流事件为弱酸性，弱碱反流事件很少。rGERD 患者的酸反流、弱酸反流、弱碱反流、液体反流和气液混合反流次数均高于FH 患者(P ＜0.05)，而气体反流次数无明显差异(P=0.163，见表4)。

表2 rGERD 组与非rGERD 组患者食管腔内阻抗参数比较［M(25th，75th)］Tab 2 Comparison of intraluminal impedance parameters between rGERD group and non-rGERD group［M(25th，75th)］

表3 rGERD 反流事件性质分析［M(25th，75th)］Tab 3 Quality of reflux events parameters in rGERD patients［M(25th，75th)］

表4 rGERD 患者和FH 患者24 h pH-阻抗监测结果比较［M(25th，75th)］Tab 4 Comparison of 24 h pH-impedance parameters between rGERD patients and FH patients［M(25th，75th)］

2.5 rGERD 患者的病理生理分型结果 根据MIIpH 监测结果，46 例rGERD 患者中，82.6%(38/46)为反流相关疾病，其中13.0%(6/46)为酸反流、47.8%(22/46)为弱酸反流，21. 7% (10/46)为弱碱反流。17.4%(8/46)非反流相关患者最终被诊断为FH。本研究中近端反流(3 例)、食管高敏感者(1 例)少见(见图1)。

图1 基于24 h MII-pH 监测的rGERD 病理生理分型Fig 1 The pathophysiological classification based on 24 hours pH-impedance monitoring of the patients with rGERD

3 讨论

rGERD 的病理生理机制尚不完全清楚，更缺乏系统性的病理生理分型。文献报道rGERD 患者症状反流相关因素如残余酸反流、非酸反流或混合反流、食管高敏感状态等，及非反流相关因素如FH、食管动力异常等。另外，患者还可能伴随精神心理障碍［1-3］。深入研究rGERD 的病理生理机制，将有助于制定针对性的个体化治疗策略。许多学者认为，阻抗技术是目前记录反流事件最好的监测手段。尤其在联合pH 电极后，不仅能确定反流物的性质(如液体反流、气体反流、气液混合反流等)，而且还能确定反流物的酸度(如酸性、弱酸性、弱碱性)。与传统的pH 监测相比，MII-pH 监测为经PPI 治疗后反流症状持续患者的症状和胃食管反流之间关系提供了全面的评估［4-5］。研究发现对于接受PPI 治疗的GERD 患者，与单纯的pH监测相比，pH-阻抗监测可以更好地进行症状相关性分析，诊断率提高15% ～20%［5］。

一方面，经过单剂量或双倍剂量PPI 治疗后，研究发现部分患者仍存在持续的酸反流症状，即所谓的残余酸反流［1，6］。MII-pH 监测显示本组46 例患者中6例(13.0%)患者存在这种酸反流，监测到的4 183 次反流事件中，24.1%为酸反流，说明部分所谓rGERD患者是抑酸不足所致。另一方面，rGERD 症状持续的原因也可能由于酸反流以外因素所致，研究表明弱酸反流在一些典型或非典型的反流症状产生中起重要作用［1-2］。Mainie 等［7］对正在服用PPI 治疗的168 例rGERD 患者进行MII-pH 监测，发现37%的患者症状与非酸反流相关，且与非酸反流相关的典型症状和非典型症状分别占31%和19%，均高于酸反流的比例;在液体反流事件中，非酸性高达82.7%，其中89.8%为弱酸反流。本组研究发现，经标准剂量PPI 治疗后，rGERD 和非rGERD 总反流次数并无明显差异，但弱酸反流次数显著增多，推测在PPI 治疗过程中，弱酸反流取代酸反流成为难治性患者症状持续的主要原因。近端弱酸反流在症状性反流中的发生率显著高于非症状性反流中的比例，因此反流水平可能在rGERD 患者的症状中起重要作用。Emerenziani 等［8-9］发现，反流物中气体的存在，可增强酸暴露正常的NERD 患者对弱酸反流的感知。本组研究还发现，rGERD 患者中，弱酸反流的比例明显增高;57%的液体反流事件为弱酸性;49%的气液混合反流事件为弱酸性。这些都表明弱酸反流和/或气液混合反流可能通过多种机制导致持续的难治性症状。

同样，弱碱反流的作用也应深入研究。传统上认为弱碱反流就是胆汁反流，但同时MII-pH 和胆汁酸反流监测的研究发现弱碱反流和胆汁反流参数之间并无明显相关性，胆汁反流常伴随酸反流而发生，因此弱碱反流和胆汁反流是两个不同的概念。近年来阻抗研究发现弱碱反流在非酸性反流中所占比例不高［10-11］。本研究发现，rGERD 组与非rGERD 组弱碱反流次数无明显差异，rGERD 中弱碱反流次数比例偏低，占液体反流总数的27.6%。10 例弱碱反流的患者中，仅有2例存在SI 阳性，提示在rGERD 患者中，单纯弱碱反流的作用有限，它可能与其他形式的反流混合存在，引起持续的反流症状。

食管黏膜敏感性增高在GERD 中，尤其rGERD 发病中的作用一直是临床关注的重点。当内镜检查及MII-pH 监测证实食管远端酸暴露正常，且反流症状相关时，即可认为食管高敏感。Savarino 等［12］对150 例经PPI 治疗的NERD 患者进行研究，发现32%为食管高敏感。在本研究中，仅1 例rGERD 患者存在食管高敏感，且合并弱碱反流。因此，食管高敏感的作用需进一步研究。

临床上，rGERD 很难与FH 相鉴别。罗马Ⅲ标准将FH 归为食管功能障碍性疾病，是指MII-pH 监测显示既没有症状相关性也没有反流参数的异常［13］。本研究发现，46 例rGERD 患者中，17. 4%最终诊断为FH，进一步分析发现FH 患者不同pH 及阻抗值的反流次数均较低，进一步佐证了FH 属于非反流相关疾病。

总之，rGERD 在病理生理学上是一组异质性疾病群，通过MII-pH 监测对这些患者进行病理生理分型将有助于区分真正的rGERD，为后续个体化治疗奠定基础。

［1］ Subramanian CR，Triadafilopoulos G. Refractory gastroesophageal reflux disease［J］. Gastroenterol Rep (Oxf)，2015，3(1):41-53.

［2］ Chen SS，Meng LN. Diagnosis and treatment of refractory gastroesophageal reflux［J］. Chin J Gastroenterol Hepatol，2013，22 (10):1051-1054.陈珊珊，孟立娜. 难治性胃食管反流病的诊治［J］.胃肠病学和肝病学杂志，2013，22(10):1051-1054.

［3］ Sifrim D，Zerbib F. Diagnosis and management of patients with reflux symptoms refractory to proton pump inhibitors［J］. Gut，2012，61(9):1340-1354.

［4］ Zhang X，Liu HF，Wang WA. Epidemiologic features in patients with PPI-refractory GERD ［J］. Med J Chin PAPF，2015，26 (4):376-378.张晓，刘海峰，王伟岸. 质子泵抑制药难治的胃食管反流病的流行病学特征［J］. 武警医学，2015，26(4):376-378.

［5］ Yu Q，Liu ZY，Liao JZ，et al. The characteristics of high-resolution esophageal manometry and multichannel intraluminal esophageal impedance and pH monitoring in gastroesophageal reflux cough［J］. Chin J Gastroenterol Hepatol，2015，24(10):1196-1199.余琴，刘曌宇，廖家智，等. 胃食管反流性咳嗽患者食管高分辨率测压及阻抗-pH 监测特点探讨［J］. 胃肠病学和肝病学杂志，2015，24(10):1196-1199.

［6］ Khan MQ，Alaraj A，Alsohaibani F，et al. Diagnostic utility of impedance-pH monitoring in refractory non-erosive reflux disease ［J］. J Neurogastroenterol Motil，2014，20(4):497-505.

［7］ Mainie I，Tutuian R，Shay S，et al. Acid and non-acid reflux in patients with persistent symptoms despite acid suppressive therapy:a multicentre study using combined ambulatory impedance-pH monitoring ［J］. Gut，2006，55(10):1398-1402.

［8］ Emerenziani S，Sifrim D，Habib FI，et al. Presence of gas in the refluxate enhances reflux perception in non-erosive patients with physiological acid exposure of the oesophagus［J］. Gut，2008，57(4):443-447.

［9］ Emerenziani S，Ribolsi M，Sifrim D，et al. Regional oesophageal sensitivity to acid and weakly acidic reflux in patients with non-erosive reflux disease［J］. Neurogastroenterol Motil，2009，21(3):253-258.

［10］ Peghini PL，Katz PO，Bracy NA，et al. Nocturnal recovery of gastric acid secretion with twice-daily dosing of proton pump inhibitors［J］.Am J Gastroenterol，1998，93(5):763-767.

［11］ Gasiorowska A，Navarro-Rodriguez T，Wendel C，et al. Comparison of the degree of duodenogastroesophageal reflux and acid reflux between patients who failed to respond and those who were successfully treated with a proton pump inhibitor once daily［J］. Am J Gastroenterol，2009，104(8):2005-2013.

［12］ Savarino E，Zentilin P，Tutuian R，et al. The role of nonacid reflux in NERD:lessons learned from impedance-pH monitoring in 150 patients off therapy ［J］. Am J Gastroenterol，2008，103 (11):2685-2693.

［13］ Martinucci I，de Bortoli N，Savarino E，et al. Esophageal baseline impedance levels in patients with pathophysiological characteristics of functional heartburn［J］. Neurogastroenterol Motil，2014，26(4):546-555.