血清OX40配体与冠状动脉支架植入术后1年再狭窄的相关性

·心、脑血管及代谢性疾病·

血清OX40配体与冠状动脉支架植入术后1年再狭窄的相关性

颜昌福艾民夏福纯周双陆贺剑李翠萍

(攀钢集团总医院心内科，四川攀枝花617023)

摘要〔〕目的探讨冠心病患者支架植入术前血清OX40配体(OX40L)水平与术后1年支架内再狭窄的相关性。方法收集2009年3月至2012年5月行冠状动脉支架植入术治疗的冠心病患者169例，术前检测患者血清OX40L水平，术后1年复查冠状动脉造影，根据造影结果将患者分为未狭窄组和再狭窄组，比较两组患者术前血清OX40L水平。结果再狭窄组患者血清OX40L水平显著高于未狭窄组(P<0.05)；再狭窄组患者中一支病变、二支病变、三支病变血清OX40L水平比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论冠心病患者支架植入术前血清OX40L水平与术后1年支架内再狭窄相关，可作为支架术后再狭窄的很好预测指标。

关键词〔〕OX40配体；冠心病；支架内再狭窄

中图分类号〔〕R541.4〔文献标识码〕A〔

基金项目：四川省卫生厅科研课题(130574)；四川省医学会〔施慧达〕科研课题(SHD12)

通讯作者：艾民(1973-),男，博士，副主任医师，主要从事冠心病介入治疗研究。

第一作者：颜昌福(1964-)，男，主任医师，硕士，主要从事冠心病及心律失常介入治疗研究。

冠心病的发生与冠状动脉粥样硬化密切相关，研究证明冠状动脉粥样硬化是一种发生在血管壁的慢性炎症反应，因此，消除炎性因子诱导的炎性反应可能成为治疗冠心病的新方法。近年来血清OX40配体(OX40L)作为一种新的炎症指标与动脉粥样硬化的关系逐渐受到重视，有研究报道血清OX40L水平与冠状动脉血管病变严重程度密切相关，对冠心病患者具有一定的临床预测价值和诊断意义〔1〕。目前,国内外关于血清OX40L水平与冠心病患者支架植入术后支架内再狭窄关系的报道并不多，本研究旨在探讨支架植入术前冠心病患者血清OX40L水平与支架植入术后1年支架内再狭窄的相关性。

1对象和方法

1.1研究对象选择2009年3月至2012年5月在攀钢集团总医院心血管内科住院冠心病患者169例，男121例，女48倒爷，年龄36～71〔平均(61±11)〕岁，包括稳定型心绞痛(SAP)31例，不稳定型心绞痛(UAP)93例，ST段抬高型心肌梗死(STEMI )38例、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)7例。所有患者冠状动脉造影(CAG)检查证实冠脉血管狭窄≥75%，经支架植入术治疗，均为紫杉醇涂层支架，术后1年(12.5±1.7个月)再次行CAG检测判断是否有支架内再狭窄。入选标准：根据2002年、2007年美国心脏病学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)制定的SAP、UAP、STEMI、NSTEMI处理指南〔2,3〕。排除标准：①无细菌、病毒等感染性疾病；②无急慢性炎症性和免疫性疾病；③无恶性肿瘤；④无严重贫血及出血性疾病；⑤无血栓性疾病；⑥无严重心、肝、肾功能不全等疾病；⑦无近期使用抗炎及溶栓等药物治疗；⑧1个月内无手术及创伤史。

1.2研究方法

1.2.1血清OX40L检测方法患者行CAG检查时，在注入肝素前从动脉鞘侧管采血5 ml，室温下放置2 h，以3 000 r/min离心10 min，将分离出血清置于-80℃冰箱中保存待检测。患者血清OX40L浓度测定采用酶联免疫吸附法(ELISA)，用芬兰产全自动酶标仪(DENLEY DRAGON Wellscan MK 3)进行标测，试剂盒由美国R&D公司提供，严格按照说明书要求操作，OX40L检测灵敏度为31 pg/ml。

1.2.2治疗与随访①内科治疗：患者术前口服拜阿司匹林片(300 mg)及氯吡格雷片(300 mg)，皮下注射低分子肝素(4 100 U/q12 h)。术后口服12个月以上的拜阿司匹林片(100 mg/d)及氯吡格雷片(75 mg/d)，根据患者血脂水平口服他汀类调脂药。②介入治疗：经桡动脉或股动脉途径行冠状动脉支架植入术治疗，术前患者冠状动脉血管狭窄程度≥75%。③临床随访：术后1年患者复查CAG，支架内再狭窄为冠状动脉内支架管腔直径较上次支架植入术后管腔直径减少50%定义为“再狭窄”，根据CAG结果将患者被分为未狭窄组和再狭窄组。

1.3统计学方法采用SPSS13.0软件行t检验及方差分析。

2结果

2.1一般临床资料169例患者中有效随访159例，其中，冠状血管未狭窄组患者141例(89%)，再狭窄组患者18例(11%)。两组患者术前、术后在年龄、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

观察指标 支架植入术前 支架植入术后1年 未狭窄组(n=141)再狭窄组(n=18)未狭窄组(n=141)再狭窄组(n=18)年龄(岁)61.3±11.262.5±12.462.4±11.863.4±12.7TC(mmol/L)4.72±0.714.83±0.914.69±0.684.79±0.89TG(mmol/L)1.69±0.521.75±0.671.72±0.571.63±0.61HDL-C(mmol/L)1.43±0.541.51±0.631.34±0.561.38±0.52LDL-C(mmol/L)2.72±1.432.62±1.512.63±1.152.71±1.33

2.2术前患者血清OX40L水平比较再狭窄组患者支架植入术前OX40L水平(1.87±0.61)ng/ml显著高于未狭窄组患者(1.36±0.31)ng/ml(P=0.037)。

2.3术前再狭窄组患者血清OX40L水平比较一支病变患者5例(1.49±0.43)ng/ml、二支病变患者7例(1.81±0.51)ng/ml、三支病变患者6例(2.19±0.71)ng/ml，三组间患者血清OX40L水平比较，差异有统计学意义(P=0.026)。

3讨论

冠状动脉粥样硬化是一种慢性炎症反应性疾病，在动脉粥样硬化的过程中T细胞活化起到至关重要的作用〔4〕。近年来发现OX40/OX40L是作为抗原呈递细胞活化后维持T淋巴细胞功能的一对共刺激分子〔5〕，可能通过T淋巴细胞的激活或T淋巴细胞依赖的炎症通路来影响动脉粥样硬化的发生和发展〔6〕。OX40L属于肿瘤坏死因子家族成员，结构为Ⅱ型跨膜糖蛋白，相对分子质量为34～40 kD，在多种细胞表面表达，也可以存在于血浆中。 OX40L通过与T淋巴细胞表面OX40受体特异性结合，抑制炎症细胞凋亡，介导T淋巴细胞活化、增殖、迁移至炎症部位，产生细胞炎症因子，增强炎症效应〔7〕。Wang等〔8〕研究发现主动脉粥样硬化斑块内多种细胞(内皮细胞、淋巴细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞)表面表达OX40L，提出了OX40/OX40L 信号可促进动脉粥样硬化斑块内多种炎性细胞分泌炎症介质。Van Vanrooi等〔4〕研究发现用抗OX40L抗体处理后的小鼠，IgG1发生同族型转换，导致抗氧化修饰低密度脂蛋白IgM水平提高，有助于减少氧化脂蛋白水平，从而降低动脉粥样硬化的发生率。

患者血清OX40L水平与冠心病的发生密切相关而受到广泛关注，但是，冠状动脉支架植入术后患者出现支架内再狭窄的机制尚不十分明确。通过植入药物涂层支架可在近期内有效降低支架内再狭窄，但是远期效果尚未明确〔9～11〕。随着临床上对其认识的逐渐深入，人们认为支架植入术后出现的支架内再狭窄，可能是在原有血管内皮细胞损伤的基础上，球囊扩张及支架植入过程中对狭窄部位血管壁的挤压牵拉等机械性刺激，导致的一种冠状动脉血管损伤后新生内膜细胞增生和血管再重塑等一系列过程，在此过程中炎症反应可能参与其中。冠脉支架植入后血管内皮细胞及血管平滑肌细胞的修复过程可能是支架内再狭窄的重要环节。Arnlöv等〔12〕研究发现在患者冠状动脉粥样硬化及内皮细胞功能紊乱的基础上，行支架植入术治疗后将引起一系列神经-内分泌因素介导的炎症反应，对冠状动脉支架内再狭窄起着重要作用。

Ria等〔13〕研究发现人群中OX40L基因多态性与急性心肌梗死和冠心病相关，国内学者研究发现血清OX40L水平与冠状动脉血管病变严重程度密切相关〔1〕。本研究初步证实了冠脉支架植入术前血清OX40L水平升高，可间接预测冠心病患者术后支架内再狭窄发生的可能性。

本研究显示冠心病患者支架植入术前血清OX40L水平升高对冠心病患者支架植入术后再狭窄有重要的预测价值。若能早期干预降低患者血清OX40L水平，则有可能降低患者术后支架内再狭窄的发生，提高术后患者的生活质量，但其机制有待于进一步研究。

4参考文献

1汪克纯,王曦,张冬颖,等.血清OX40L水平与冠状动脉病变程度的相关性研究〔J〕.免疫学杂志,2010；26(10):879-82.

2Gibbons RJ,Chatte K,Daley J,etal.ACC/AHA/ACP-ASIM guidelines for the management of patients with chronic stable angina:executive summary and recommendations〔J〕.Circulation,1999;99(21):2829-48.

3Gibbons RJ,Abralms J,Chatterjee K,etal.ACC/AHA 2002 guidelines update for the management of patients with chronic stable angina-summary article:a report of the American college of Cardiology/Aineriea Heart Association Task Force on practice guideline(Committee on the Management of Patients With Chronic Stable Angina) 〔J〕.Circulation,2003;107(1):149-58.

4Van Wanrooij EJ,Van Puijvelde GH,De Vos P,etal.Interuption of the Tnfsf4/Tnfrsf4(OX40/OX40L)pathway attenuates atherogenesis in low-density lipoprotein receptor-deficient mice〔J〕.Arteriosder Thromb Vasc Biol,2007；27(1):204-10.

5Encinas JA,Lees MB,Sobel RA,etal．Identification of genetic loci associated with paralysis,inflammation and weight loss in mouse experimental autoimmune encephalomyelitis〔J〕.J Int Immunol,2001;13(3):257-64.

6Mendel I,Shevach EM.Activated T cells express the OX40 ligand:requirements for induction and costimulatory function〔J〕.Immunology,2006;117(2):196-204.

7Sugamura K,Ishii N,Weinberg AD.Therapeutic targeting of the effector T-cel1 co-stimulatory molecule OX40〔J〕.Nat Rev Immunol,2004；4(6):420-31.

8Wang X,Ria M,Kelmenson PM,etal.Positional identification of TNFSF4,encoding OX40 ligand as a gene that influences atherosclerosis susceptibility〔J〕.Nat Genet,2005;4(37):365-72.

9Moses JW,Leon MB,Popma JJ，etal.Sirolimus-eluting stents versus standard stents in patients with stenosis in a native coronary artery〔J〕.N Engl J Med,2003;349(14):1315-23.

10Park SJ,Shim WH,Ho DS,etal.A paclitaxel-eluting stent for the prevention of coronary restenosis〔J〕.N Engl J Med,2003;348(16):1537-45.

11Stone GW,Ellis SG,Cox DA,etal.One-year clinical results with the slow-release,polymer-based,paclitaxel-eluting TAXUS stent:the TAXUS-Ⅳ trial〔J〕.Circulation,2004;109(16):1942-7.

12Arnlöv J,Evans JC,Meiqs JB,etal.Low-grade albuminuria and incidence of cardiovascular disease events in nonhypertensive and nondiabetic individuals:the Framingham Heart Study〔J〕.Circulation,2005；112(7):969-75.

13Ria M,Eriksson P,Boquist S,etal.Human genetic evidence that OX40 is implicated in myocardial infarction 〔J〕.Biochem Biophys Res Commun,2006;339(3):1001-6.

〔2014-06-17修回〕

(编辑安冉冉/曹梦园)