巴曲酶联合阿加曲班治疗短暂性脑缺血发作200例

巴曲酶联合阿加曲班治疗短暂性脑缺血发作200例

初婷婷叶琳琳郑永慧杨慧孙永奇张惊宇

(哈尔滨医科大学附属第四医院神经内一科，黑龙江哈尔滨150001)

摘要〔〕目的评估巴曲酶联合阿加曲班治疗短暂性脑缺血发作(TIA)的疗效及安全性。方法将5年内收治的200例TIA患者随机分为巴曲酶联合阿加曲班治疗组和巴曲酶单一治疗组，每组100例；单一治疗组给予改善循环、抗血小板聚集、脑保护及巴曲酶治疗；联合治疗组在以上治疗基础上加用阿加曲班。分别在治疗前、治疗后第3、5、7、14天测定纤维蛋白原(FIB)、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)，同时观察临床疗效。结果治疗后第3、5、7天，联合治疗组FIB水平均低于单一治疗组(P<0.05)；治疗后第14天，联合治疗组与一治疗组相比，FIB水平无显著差异；治疗后第3、5、7、14天，联合治疗组PT、APTT显著长于单一治疗组(P<0.01)。治疗后14 d，联合治疗组总有效率与单一治疗组相比有显著差异(91% vs 75%，χ2=4.252，P<0.05)。两组均未见明显不良反应。结论巴曲酶联合阿加曲班治疗可有效控制TIA后脑梗死的发生率，且风险未见明显提高。

关键词〔〕阿加曲班；巴曲酶；短暂脑缺血发作

中图分类号〔〕R741.05〔文献标识码〕A〔

通讯作者：张惊宇(1979-)，女，博士，主任医师，主要从事脑血管病研究。

第一作者：初婷婷(1986-)，女，硕士，住院医师，主要从事脑血管病研究。

短暂性脑缺血发作(TIA)一直被公认是脑梗死的高度危险预警信号。TIA后7 d内发生脑卒中的风险为24.4%，30 d内高达42%〔1〕。抗血小板聚集治疗仍是TIA药物治疗的主要原则，临床上以巴曲酶为代表药物的降纤治疗为主〔2〕。近年来，阿加曲班作为一种新型的凝血酶抑制剂亦被广泛地应用于缺血性脑血管病的治疗，并与巴曲酶联合应用取得了良好的效果，但其安全及有效性尚缺乏系统评价〔3〕。

1资料与方法

1.1一般资料共纳入TIA患者200例，均为2010 年10月至2014年10 月哈尔滨医科大学附属第四医院神经内科收治的TIA患者，发病时间在3 d以内，符合中华医学会神经病学分会脑血管病学组TIA的诊断标准〔4〕。按随机数字表法分为两组，巴曲酶单一治疗组100例，男 52 例，女48例；年龄35～76岁，平均(62.72±11.33)岁；合并疾病：高血压48例，冠心病31例、糖尿病29例；神经功能损伤积分0～15分27例，16～30分54例，31～45分19例。巴曲酶联合阿加曲班治疗组 100例，男 51 例，女49 例；年龄 36～75 岁，平均(61.73±10.25)岁；合并疾病：高血压47例，冠心病32例，糖尿病28例；神经功能损伤积分：0～15分28例，16～30分52例，31～45分20例。凡有出血及胃溃疡病史者，2 个月内做过手术者，1 w内用抗凝、降纤、溶栓药物者，有凝血功能障碍者，血压>200/110 mmHg，患者本人、家属签字表示不愿承担相关出血风险及副作用、多脏器衰竭或药物过敏史者均不能入选。两组患者性别、年龄、既往病史及神经功能损伤程度比较无统计学差异(P>0.05)。

1.2干预方法两组均给予常规TIA基础干预措施，如抗血小板聚集、改善循环、脑保护、调整血脂、血糖、血压等。单一治疗组治疗时间从入院当日开始，隔日一次静点，剂量分别为10 BU，5 BU及5 BU(静点完毕后需至少平卧休息观察6 h)。联合治疗组在单一治疗组基础上加用阿加曲班治疗，在应用巴曲酶的间期，即入院后第2、4、6天应用0.9%生理盐水250 ml+阿加曲班20 mg，1次/d，维持3 h缓慢静脉滴注(静点完毕后需至少平卧休息观察3 h)，第6天以后按以上阿加曲班相同剂量、用法连续应用至14 d。

1.3观察指标分别于治疗前、治疗后第3、5、7、14天检测纤维蛋白原(FIB)、凝血酶原时间(PT)及活化部分凝血活酶时间(APTT)；同时检测血、尿常规及肝、肾功能，观察患者是否出现相关不良反应，包括牙龈、皮肤黏膜、眼底、消化道出血及脑出血、过敏性休克等，如出现脑出血应立即予以复查头CT，消化道出血时行呕吐物潜血化验、急诊胃镜检查等。

1.4疗效判定标准基本痊愈为治疗后3 d内控制(即TIA症状从入院3 d后至治疗14 d未再次发作或进展为脑梗死，3 d内可有反复发作)；有效为发作在 3～10 d内控制(即TIA症状在入院后3 d至治疗10 d不再次发作或可有反复发作但不进展为脑梗死，治疗10～14 d后未再次发作或转为脑梗死)；无效为治疗 10～14 d后仍反复发作或转为脑梗死；总有效为基本痊愈与有效例数之和。

1.5统计学分析采用SPSS13.0软件行t、χ2检验。

2结果

2.1凝血功能比较治疗后第3天与治疗前比较，两组FIB含量均明显下降(P<0.05)；在治疗后的第5、7天，联合治疗组与单一治疗组比较，FIB水平显著下降(P<0.05)；治疗后第14天，两组FIB水平无显著性差异(P>0.05)。与治疗前比较，治疗后第3天，两组PT、APTT均延长(P<0.01)；在治疗后的第5、7、14天，联合治疗组PT、APTT明显长于单一治疗组(P<0.01)。见表1。

2.2临床疗效比较经过14 d治疗后，联合治疗组与单一治疗组相比：基本痊愈(20%>16%)、有效(71%>59%)及总有效率(91 %>75 %)均有统计学差异(P<0.05)。

表1　治疗前后两组凝血功能比较

与治疗前比较：1)P<0.05；与单一治疗组比较：2)P<0.05

2.3安全性分析两组患者中未发现明显不良反应，心率、血压和心电图等基本生命体征检查无显著异常，患者用药前后血常规、肝肾功能均未出现显著异常，两组患者中均未出现症状性及非症状性颅内出血，仅联合治疗组1例患者出现一过性上消化道出血，对症治疗后痊愈。

3讨论

目前临床上针对TIA常用的治疗方法主要包括内科药物、介入及外科手术。在TIA的药物治疗中，针对内源性凝血途径不同靶点的干预仍是主要策略。这其中抗血小板聚集治疗一直是国内外公认并被各国指南所推荐的基石性干预手段。而在临床中，尚存在一些不具备介入及外科干预指证，且单一或双联抗血小板聚集不能够控制的TIA患者。一些新型的药物及干预策略已逐步应用临床，其中包括巴曲酶、尤瑞克林、丁苯酞、阿加曲班等〔5〕。

巴曲酶作为一种蛇毒制剂是一种高纯度类凝血酶样物，其作用靶点主要为血浆纤维蛋白 A2链，使纤溶酶原激活成纤溶酶，增强纤溶酶活性，抑制血栓形成；还可以直接分解FIB，抑制血栓形成。通过这些机制，巴曲酶治疗TIA可发挥多种作用，如增强红细胞变形能力与血管通透性，抑制红细胞聚集，降低血液黏度〔6〕。本研究结果显示，FIB<1.2 g/L 时，应用巴曲酶会导致出血风险增加，FIB恢复至正常值需要较长时间。本研究在应用巴曲酶的间期给予阿加曲班抗凝治疗，既不影响FIB水平，又可以发挥抗凝作用，强化治疗效果，针对不同内源性凝血途径的不同靶点用药，对降低其进展为脑梗死的风险并同时降低出现脑及其他各器官出血的风险具有重要意义〔7〕。

阿加曲班的主要化学成分为人工合成的L-精氨酸衍生物，作为一种新型低分子凝血酶抑制剂，通过选择性地与凝血酶的催化位点进行可逆性结合来发挥竞争性抑制作用，从而达到治疗缺血性脑血管疾病的效果。但该药在体内代谢时间短，在停药2～4 h后其对凝血功能的影响即消失。本研究证实连续静点阿加曲班至入院后14 d可以加强阿加曲班延长PT、APTT的作用，与其他应用时间较短的研究相比可以长时间影响凝血功能，使缺血性脑血管病患者的病情得到更好地控制。阿加曲班不干扰患者的血小板功能，半衰期较短，且不受性别、年龄和肾功能的影响，具有良好的剂量耐受性，出血倾向小，以上自身特点使其在治疗 TIA 的过程中可以发挥良好的效果。目前对于应用阿加曲班治疗缺血性脑血管病也已经有一定数量的研究〔8，9〕。

本研究结果表明在治疗TIA中，巴曲酶联合阿加曲班相互协同，提高治疗效果，减少药物副反应，更好地发挥抗凝、抗血小板聚集、降低纤维蛋白原等作用，进而抑制血栓的形成，且没有增加出血的风险，可成为治疗短暂性脑缺血发作的一个有效、合理的方案〔10〕。

4参考文献

1Lin G，Ren D，Guo S，etal.Effectiveness of cilostazol in transient ischemic attack refractory to aspirin：a report of two cases 〔J〕.Exp Ther Med，2014；7(7)：739-41.

2周拾泉.巴曲酶与血栓通联合治疗急性脑梗死的疗效〔J〕.医学理论与实践，2015;28(4)：458-60.

3李新华.阿加曲班治疗急性脑梗死临床疗效观察〔J〕.吉林医学，2014;35(17)：3718.

4中华医学会神经病学分会脑血管病学组缺血性脑卒中二级预防指南撰写组.中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南 2010〔J〕.中华神经科杂志，2010；43(2)：154-60.

5李春明.短暂性脑缺血发作的研究进展〔J〕.实用心脑肺血管病杂志，2010;18(11)：1740-1.

6张广花，吴晓珂，刘文烨，等.巴曲酶联合低分子肝素钙治疗短暂性脑缺血发作的疗效分析〔J〕.中国实用神经疾病杂志，2015;18(4)：98-9.

7王宏艳，高志欣，李玮.阿加曲班注射液治疗急性脑梗死患者的疗效观察〔J〕.现代药物与临床，2013；28(4)：581-4.

8刘俊峰，林森，周洪青，等.阿加曲班治疗急性缺血性脑卒中有效性和安全性的系统评价〔J〕.中国循证医学杂志，2014；14(7)：859-66.

9张芝荣.急性脑梗死116例阿加曲班不同应用时机疗效对比观察〔J〕.陕西医学杂志，2014；43(5)：571-2.

10赵虹，张惊宇，杨子超，等.阿加曲班联合巴曲酶治疗急性脑梗死的临床观察〔J〕.中国医师进修杂志，2010；33(34)：49-50.

〔2015-03-17修回〕

(编辑徐杰)