非洛地平对2型糖尿病合并高血压患者血管内皮功能的影响

非洛地平对2型糖尿病合并高血压患者血管内皮功能的影响

黄颖赵春丽韦永强

(广西民族学院心血管内科二病区，广西南宁530001)

摘要〔〕目的探讨非洛地平对2型糖尿病合并轻、中度原发性高血压患者的降压疗效和其对血管内皮功能的影响。方法随机选择确诊为2型糖尿病合并轻、中度原发性高血压患者90例(试验组)，并纳入门诊健康体检者20例作为空白对照组。试验组给予非洛地平口服直至24 w动态血压监测平均收缩压≤130 mmHg，在治疗前后监测24 h平均收缩压和平均舒张压；采用彩色多普勒超声检测颈动脉内膜中层厚度(IMT)、肱动脉内皮依赖性舒张功能(FMD)及硝酸甘油介导的非内皮依赖性舒张功能(NMD)，并采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、组织型纤溶酶原激活物(t2PA)和纤溶酶原激活物-1(PAI-1)的水平变化。结果治疗前试验组24 h平均收缩压和舒张压、IMT、MCP-1和PAI-1水平明显高于空白对照组，t2PA、FMD及NMD明显低于空白对照组(P<0.05)。经非洛地平治疗24 w后，试验组24 h平均收缩压和舒张压、MCP-1和PAI-1明显降低，t2PA明显升高，颈动脉IMT、FMD和NMD较治疗前明显改善(均P<0.05)。结论24 w非洛地平治疗能有效降低糖尿病合并轻、中度原发性高血压患者的血压水平，并能改善患者的血管内皮功能。

关键词〔〕高血压；2型糖尿病；非洛地平；血管内皮功能

中图分类号〔〕R541.4；R587〔文献标识码〕A〔

基金项目：广西医科大学青年科学

第一作者：黄颖(1980-)，女，博士，副主任医师，主要从事心肌梗死及高血压研究。

20%～60%高血压患者合并有2型糖尿病，这类患者发生心脑血管恶性事件和微血管并发症的风险明显增加，病死率高达86%〔1〕。非洛地平是一种非二氢吡啶类降压药物,它在降压的同时,还具有独特的高血管选择性、抗氧化和抗动脉粥样硬化(AS)的作用〔2〕。近年研究表明,非洛地平能有效阻止血糖正常的高血压患者的颈动脉内膜中层厚度(IMT)发展，降低颈动脉内径及内膜厚度，改善血管内皮细胞功能〔3〕。但合并糖尿病的高血压患者对硝酸甘油的反应减低，内皮细胞依赖性血管扩张受损严重，血管功能严重失调〔4〕。本文以糖尿病合并轻中度高血压患者作为研究对象，探讨非洛地平降压疗效及其对血管内皮细胞功能的影响。

1对象及方法

1.1对象选择2011年1月至2012年1月本院心血管内科门诊及住院部高血压患者90例，符合《中国高血压防治指南2010》高血压诊断及分级标准〔5〕，并且口服葡萄糖耐量试验确诊合并有2型糖尿病的轻、中度高血压患者。诊断标准为新发病的或是近2个月未经过系统治疗的糖尿病合并原发性高血压(EH)患者，男女不限。排除标准为：收缩压≥180 mmHg，或是血糖控制欠佳〔糖化血红蛋白(HbA1c)>11%〕或是继发性高血压患者及近半年有严重的心脑血管疾病如脑血管意外、心绞痛、心肌梗死、瓣膜性心脏病，肝、胆、胰、肾等严重疾患和其他系统疾病不能坚持本研究。 所有患者近10 w内均未服用钙拮抗剂，并签署知情同意书。并纳入门诊健康体检者20例为空白对照组，治疗后试验组失访7例。

1.2药物治疗试验组患者给予起始剂量为非洛地平2.5 mg/d口服，4 w后逐渐追加剂量直至降压治疗目标即平均收缩压≤130 mmHg，最大剂量为10 mg/d，疗程24 w。治疗期间避免应用其他能影响血压和血脂的药物。药品：非洛地平缓释片(阿斯利康药业，商品名：波依定)，2.5 mg/片。参照卫生部1994年评定标准，并结合本研究具体情况评定高血压病疗效。显效:舒张压下降≥10 mmHg，并达到正常范围，或未下降到正常，但已下降≥20 mmHg，同时症状消失，减量或停用原药物；减轻:舒张压下降<10 mmHg，已达正常范围，或较治疗前下降10～20 mmHg，但未达到正常范围，或收缩压较治疗前下降>30 mmHg同时症状改善、减药；无效：未达到以上标准。非洛地平使用剂量2.5 mg 10例，5 mg 48例，10 mg 25例。合并使用的药物降糖药中磺脲类30例，双胍类35例，糖苷酶抑制剂15例，噻唑啉二酮类8例，联合使用2种降糖药20例。

1.3颈动脉IMT受试者在治疗24 w前后采用彩色多普勒超声(ATL3000型全数字化彩色多普勒超声仪，探头中心频率7.0 MHz)检测IMT。仰卧测量颈总动脉IMT(管腔内膜交界面到内膜与外膜交界处之间的垂直距离，位置为距颈动脉球部膨大起始处10 mm处)，此处及前后10 mm处，测3次，取平均值。

1.4肱动脉内皮依赖性舒张功能(FMD)及硝酸甘油介导的非内皮依赖性舒张功能(NMD)采用美国产ACUSONSEQUOIA 512 型，探头频率8.0 MHz设备。参照Clermajer等〔6〕介绍的方法，每位受试者分别测量其休息时、反应性充血后、再休息及含服硝酸甘油后的肱动脉内径。以上所有指标均由同一人测量，且均为心室舒张末期血管前后内膜之间的距离，增加血流量引起的血管舒张(FMD)及硝酸甘油引起的血管舒张(GTN)。肱动脉D0的测定受试者检测前12 h禁食，休息状态，取仰卧位，右上肢外展15°，超声探头置于肘上2～3 cm处，同步记录肢导心电图，以R波标志心动周期的舒张末期，测定3个心动周期肱动脉前、后内膜间距离，均值作为D0。内皮功能测定反应性充血介导的内皮功能：将血压计袖带置于肱动脉远端，充气加压至300 mmHg，放气后60～90 s内测肱动脉内径(D1)；硝酸甘油介导的内皮功能：休息10 min，待前壁血流恢复静息状态后，舌下含服硝酸甘油0.5 mg，3～4 min后，测肱动脉内径(D2)。反应性充血及硝酸甘油介导的血管内径变化分别代表FMD及NMD，以肱动脉D0增加的百分数来表示〔Δ%=(D1或D2-D0)/D0×100%〕。

1.524 h动态血压监测病人于治疗前后分别进行24 h动态血压监测，上午8∶00～9∶00起，使用 langzeIt-blutdruck mepger-It型动态血压监测仪，袖带缚于右臂，测压间隔30 min。监测所得参数有24 h，白天(6：00～22：00)、夜间(22：00～6：00)和每小时平均收缩压、舒张压。24 h平均收缩压和舒张压统计量为55次。

1.6血液标本的采集所有受试者于安静、空腹(禁食≥12 h)状态下顺利抽取静脉血4 ml，缓慢注入含有1/10体积的0.109 mol/L枸橼酸钠抗凝试管中，3 000 r/min离心10 min，分离血浆，取血浆200 μl用等体积pH3.9，1 mol/L乙酸钠缓冲液酸化后待测备用。

1.7酶联免疫吸附法(ELISA)检测受试者血浆各生物学标志物的表达水平采用ELISA试剂盒测定单核细胞趋化蛋白1(MCP-1，晶美公司)、组织型纤溶酶原激活物(t2PA，GibcoBRL 公司)和纤溶酶原激活物1(PAI-1，美国Diagnostics公司)水平变化。操作步骤严格按照ELISA试剂盒说明书进行。

1.8统计学方法采用SPSS17.0软件进行t检验。

2结果

2.1治疗有效率及一般监测指标比较治疗前试验组24 h平均收缩压和舒张压较空白对照组显著增高(P<0.05)，其他指标无差异(P>0.05)。试验组降压显效率为84.4%(70/83)，总有效率96.4%(80/83)。与治疗前比较，试验组治疗后24 h 平均收缩压、舒张压均明显降低(P<0.01)；而体质量指数(BMI)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖、HbA1c、心率治疗前后未见明显改变，差异无统计学差异(P>0.05)。见表1。

2.2不良反应试验组9.6%(8/83)患者出现不良反应，包括头痛、心悸、面色潮红、眩晕。7.2%(6/83)出现严重不良反应，其中包括住院、癌症、低血糖、脑出血、抑郁症、良性前列腺增生。经核实所有严重不良事件均与本药物治疗无关。

2.3治疗前后患者血管内皮功能变化治疗24 w后，试验组患者颈动脉IMT较治疗前明显减轻，血浆MCP-1和PAI-1水平明显下降(P均<0.05)。t2PA水平、FMD、NMD亦有明显改善(P均<0.05)。治疗前后肱动脉内径的基础值差异没有统计学意义(P>0.05)，见表2。

表1　两组患者一般情况的比较 ± s)

与试验组治疗前比较：1)P<0.05

表2　试验组患者治疗前后内皮功能各项指标变化 ± s, n=83)

与治疗后比较：1)P<0.05

3讨论

非洛地平通过抑制小动脉平滑肌细胞外钙的内流、选择性扩张小动脉、增加输出量和心脏指数，显著降低后负荷从而降低血压。

IMT、FMD及NMD被认为在血管内皮功能出现病理改变以前即已发生并且贯穿病变的始终，是反映AS的敏感特异性指标，能很强地独立预测心脑血管病事件发生〔7,8〕。本研究推测非洛地平延缓AS发展，改善血管内皮功能的作用机制可能为：①抗氧化作用。PAI-1水平被认为是由一氧化氮合酶(NOs)活动调节，在AS和胰岛素抵抗的高风险人群中表达升高，其降低与内皮功能依赖性血管扩张改善相一致〔9,10〕。②抑制炎性因子的表达。MCP-1是高血压患者AS发生早期的关键因素之一，它对单核细胞具有很强的趋化活性，可以介导单核细胞黏附血管壁并迁移进入内膜下层，促发斑块的形成并对斑块的去稳定具有重要的作用，与颈动脉IMT的严重程度有关〔11〕。同时，AS发病时常伴随着血小板的活化，继而启动凝血瀑布，产生凝血酶并激活纤维蛋白原形成纤维蛋白不断释放ADP和TXA2，导致t2PA/PAI 失调，是促进AS病情发生发展中的重要因素之一，因此t2PA表达增加可以作为非洛地平改善AS斑块稳定性的预测指标之一。

4参考文献

1Arauz-Pacheco C,Parrott MA,Raskin P. Treatment of hypertension in adults with diabetes〔J〕.Diabetes Care,2003;26(Suppl 1):S80-2.

2Liu L,Zhang Y,Liu G,etal.The Felodipine Event Reduction (FEVER)Study:a randomized long-term placebo-controlled trial in Chinese hypertensive patients〔J〕.J Hypertens,2005;23(12):2157-72.

3周杰.不同剂量非洛地平对原发性高血压病患者内皮功能的影响〔J〕.山东医药,2008;48(26):92-3.

4Tesfamariam B,Cohen RA. Free radicals mediate endothelial cell dysfunction caused by elevated glucose〔J〕.Am J Physiol,1992;263 (2 Pt 2):321-6.

5中国高血压防治指南修订委员会.中国高血压防治指南2010〔J〕.中华高血压杂志，2011;19(8):701-43.

6Clermajer DS ,Sorensen KE ,Gooch VM,etal. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis〔J〕.Lancet,1992;340 (8828):1111-5.

7Oliviero U,Bonadies G,Apuzzi V,etal.Human immunodeficiency virus perse exerts atherogenic effects〔J〕.Atherosclerosis,2009;204(2):586-9.

8Andon S，Bhargava K，Gupta H,etal.Non invasive assessment of endothelial function by brachial artery flow mediated vasodilatation and its association with coronary artery disease:an Indian perspective〔J〕.J Indian Med Assoc,2004;102(5):243-52.

10Kampoli AM,Tousoulis D,Papageorgiou N,etal.Clinical utility of biomarkers in premature atherosclerosis〔J〕.Curr Med Chem,2012;19(16):2521-33.

11Lutz Klinghammer,Katharina Urschel,Lwona Cicha,etal.Impact of telmisartan on the inflammatory state in patients with coronary atherosclerosis-influence on IP-10,TNF-α and MCP-1〔J〕.Cytokine,2013;62(2):290-6.

〔2013-12-05修回〕

(编辑安冉冉/曹梦园)