儿童大肠埃希菌尿路感染112例临床治疗分析

余灵芳，陈敏广，杨青，庄捷秋

·临 床 经 验·

儿童大肠埃希菌尿路感染112例临床治疗分析

余灵芳，陈敏广，杨青，庄捷秋

（温州医科大学附属第二医院育英儿童医院 肾内科，浙江 温州 325027）

目的：总结大肠埃希菌所致尿路感染（UTI）的常用抗生素疗效，为经验性治疗提供依据；探讨头孢类抗生素治疗超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）大肠埃希菌失败的因素。方法：对2011年1月至2012年12月在本院肾内科住院的112例大肠埃希菌感染病例的抗生素治疗情况进行分析。比较头孢类抗生素治疗产ESBLs大肠埃希菌有效组及无效组病例的临床特点差异。结果：根据药敏选药疗效好，有效率达100%；非产ESBLs大肠埃希菌的经验性治疗疗效好；在产ESBLs大肠埃希菌的经验性治疗中，头孢类抗生素治疗有效率为63.27%，β-内酰胺酶抑制剂复合抗菌药物及碳青霉烯类抗生素有效率为100%。头孢类抗生素经验性治疗产ESBLs大肠埃希菌失败组血C反应蛋白（CRP）、白细胞计数升高更为显著，存在尿路异常及尿中白蛋白及β2-微球蛋白异常概率更高。结论：针对经验性治疗，当遇见存在尿路异常、血炎症指标升高，尿中白蛋白及β2-微球蛋白升高病例，可使用β-内酰胺酶抑制剂复合抗菌药物；难治、重症患者可选用碳青霉烯类抗生素；头孢三代抗生素可用于病情较轻的单纯性UTI病例。

尿路感染；大肠埃希菌；治疗；儿童

尿路感染（urinary tract infection，UTI）是儿科常见的感染性疾病，其发病率女性为3%～5%，男性为1%[1]。据国际质量控制委员会及泌尿系感染分会报道，在不明原因发热的小于2岁的儿童中，UTI占5%[2]。针对UTI的抗生素治疗，如果基于药敏试验，可大大提高有效率，但是等待尿液培养及药敏结果往往需要2～3 d，临床上对重症患儿特别是对小婴儿的治疗不能延误，否则会引起脓毒症、脓肿等其他并发症[3]，因此选择合适的抗生素进行初始的经验性治疗是尽早缓解病情，减少危重症的关键。

UTI最常见致病菌为革兰阴性菌，以大肠埃希菌为主，头孢三代抗生素常推荐用于经验性治疗，但是近年由于超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）大肠埃希菌检出率大大增加，使头孢类抗生素的使用受到限制，而喹诺酮类、氨基糖苷类抗生素因其软骨损害、耳毒性、肾毒性等不良反应不推荐用于儿童，如均选用β-内酰胺酶抑制剂复合抗菌药物或碳青霉烯类抗生素作为经验性治疗药物，势必导致过度治疗，我们拟对以往治疗进行回顾性分析，旨在从中总结经验，更好地指导临床用药。另我们发现部分产ESBLs大肠埃希菌经头孢类抗生素治疗仍然有效，提示临床疗效与药敏结果不相一致，我们拟从临床特点中探索治疗失败的相关因素。

1 资料和方法

1.1 一般资料 收集2011年1月至2012年12月我院儿童肾内科尿培养结果为大肠埃希菌的病例112例作为研究对象，其中男58例，女54例，年龄2个月～14岁，平均（2.45±3.00）岁。所有病例临床诊断均符合《诸福棠实用儿科学》UTI诊断标准：①中段尿培养菌落计数≥105/mL。②离心尿沉渣白细胞数＞5个/HP，或有尿路感染症状者。具备上述①②即可确诊。如无②则再做尿细菌计数复查，如中段尿培养菌落计数仍≥105/mL，且2次的细菌相同，可以确诊[1]。

1.2 方法 所有患儿住院后均留取清洁中段尿送检细菌培养，以VITEK 2全自动微生物鉴定仪进行菌株鉴定及药敏试验。对大肠埃希菌感染的112例病例的抗生素治疗情况进行总结，观察常用抗生素临床治疗的有效情况。将使用抗生素72 h内临床症状缓解、尿中白细胞消失作为治疗有效的标准，将病例分为治疗有效组和无效组。分析头孢类抗生素治疗产ESBLs大肠埃希菌有效组和无效组病例的临床特点差异。根据研究对象的临床表现、实验室检查及影像学数据，分为上尿路感染及下尿路感染组，比较2组经验性治疗疗效的差异。

1.3 统计学处理方法 将数据录入Excel 2007软件，归纳整理后，使用SPSS 17.0统计软件进行分析。计数资料用构成比（%）表示，采用x2检验及Fisher精确检验；连续数据用中位数（四分位数）表示，并用Wilcoxon rank-sum检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗药物及疗效 除2例患儿家长拒绝治疗签字出院外，其余患儿均接受抗生素治疗。非产ESBLs的大肠埃希菌的治疗药物大多选用头孢类抗生素，1例选用碳青霉烯类治疗，无论经验性治疗或根据药敏治疗，有效率均为100%，见表1。产ESBLs大肠埃希菌的治疗药物中，在根据药敏选药组中，均选用β-内酰胺酶抑制剂复合抗菌药物（阿莫西林-克拉维酸钾口服制剂，哌拉西林-他唑巴坦及头孢哌酮-舒巴坦）和碳青霉烯类抗生素，除有1例予阿莫西林-克拉维酸钾口服制剂治疗后立即出院未知疗效外，有效率达100%；在经验性治疗组中，有1例初始误诊为呼吸道感染而选择阿莫西林钠氟氯西林钠治疗，选用头孢美唑3例，其余大都选用头孢类抗生素，少数选用β-内酰胺酶抑制剂复合抗菌药物及碳青霉烯类抗生素。注射用阿莫西林钠氟氯西林钠治疗1例无效，头孢类抗生素治疗有效率为63.27%（31/49），余药物有效率为100%。见表2。治疗无效病例共19例，根据药敏报告更换治疗药物多为β-内酰胺酶抑制剂复合抗菌药物及碳青霉烯类抗生素，还有呋喃妥因1例及磺胺甲恶唑（SMZ）2例，有效率为100%。见表3。

表1 非产ESBLs大肠埃希菌治疗药物的有效率

表2 产ESBLs大肠埃希菌治疗药物的有效率

表3 经验性治疗无效者更换后药物的有效率

2.2 头孢类抗生素治疗产ESBLs大肠埃希菌失败相关因素 产ESBLs大肠埃希菌通常对头孢类抗生素耐药，但临床上有效率仍达63.27%，我们发现治疗无效组血C反应蛋白（CRP）值处于更高水平，白细胞升高，尿白蛋白及尿β2-微球蛋白异常比例更高，存在尿路异常的比例更大，住院日更长（均P＜0.05）。而2组在发病年龄、性别、既往感染、临床症状、双肾ECT等方面差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

2.3 经验性治疗上、下尿路感染疗效的比较 上尿路感染组及下尿路感染组经验性治疗疗效比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表4 头孢类抗生素治疗产ESBLs大肠埃希菌病例临床分析 [n（%），M（Q1，Q3）]

表5 经验性治疗上、下尿路感染疗效的比较

3 讨论

UTI是指病原微生物侵入泌尿系统并在尿中繁殖， 侵入泌尿道黏膜或组织所引起的炎症反应。在尿培养结果出来之前，抗生素治疗往往是经验性的。因其致病菌以革兰阴性菌为主，大肠埃希菌最常见，肺炎克雷伯及奇异变形杆菌次之[4-5]，因此头孢三代抗生素常被推荐临床常用的经验性治疗药物，其对于非产ESBLs菌株仍有较高敏感性[6]，本组治疗临床有效率为100%，因此适于非产ESBLs菌株感染病例的治疗。但近年来大肠埃希菌ESBLs菌株检出率（大于70%）[5，7]显著增高，较以往数据（为34.1%）[8]有显著增长，其比例高出非产ESBLs菌株。我们先前的研究提示：发病年龄＜2岁、培养前使用抗生素、存在尿路异常者更易致产ESBLs菌株感染，产ESBLs大肠埃希菌感染病例临床上发热、血CRP值升高的表现更显著[9]。病原菌往往对头孢菌素类、青霉素类、氨曲南等抗生素的耐药，因此头孢三代抗生素不宜作为此类患儿经验性治疗的选择药物。

然而，虽然产ESBLs菌株提示对头孢类抗生素耐药，但我们发现临床上头孢类抗生素经验性治疗产ESBLs菌株有效率大于60%。分析可能原因如下：①与体内外药敏差异相关；②药敏试验中最低抑菌浓度（MIC）数值较低，而头孢类抗生素大部分经原形在尿中排泄，在尿中浓缩后浓度高，高于MIC，从而达到杀菌效果，因此对于病情轻的下尿路感染的治疗可能有效。从临床特点显示无效组血CRP值处于更高水平，白细胞升高，尿白蛋白及尿β2-微球蛋白异常比例更高，存在尿路异常的比例更大。血液白细胞及CRP为常用的炎症指标，CRP认为是能识别急性肾盂肾炎的有用炎症指标[10]，当血CRP＜20 mg/L时，诊断急性肾盂肾炎的可能性极小[11]。尿微量蛋白的异常，反映肾小管的功能受损，也可以作为上尿路感染定位的指标[12]。而存在尿路异常的复杂性UTI，其治疗相对比较困难且易复发，并可引起严重的并发症[13]，其往往表现为上尿路感染。针对上尿路感染，血液炎症指标升高的病例，药物的血浓度维持对于治疗起重要的作用，因此这类患儿的治疗效果差。因此在这类患儿中，头孢类抗生素作为经验性治疗药物需谨慎。然而我们针对此组患儿上、下尿路感染疗效进行比较差异均无统计学意义，可能原因如下：①样本量较少，结论可能有偏倚，需要积累更多的病例数进行统计分析；②双肾ECT作为诊断上尿路感染的金标准，然而临床中部分双肾ECT异常的上尿路感染病例其临床上并无发热，血CRP、白细胞、尿微量蛋白升高的表现也不突出，这部分患儿其经验性治疗疗效较理想，所以减少了2组间的差异。

β-内酰胺抑制剂复合抗菌药物对绝大多数ESBLs具有抑制作用，相关文献表明，大肠埃希菌对此类抗生素（哌拉西林-他唑巴坦、阿莫西林-克拉维酸钾口服制剂、头孢哌酮-舒巴坦）的耐药率低[14]，本组治疗有效率高，故此类抗生素可作为存在头孢类抗生素治疗失败因素病例的首选的治疗药物。碳青霉烯类抗生素的敏感性高[4-7，14]，本研究显示有效率达100%，但需保护，因此可作为危重病例及复杂、难治病例的选择用药[15]。头孢美唑为头霉素类抗生素，不被ESBLs水解，谢泉琨等[16]报告其疗效好，不良反应少，本资料治疗3例，均有效，但因例数少，其疗效仍不确定，有待大样本的相关研究。呋喃妥因被认为是耐药率低的药物，但因血浓度低，只适于下尿路感染的治疗，SMZ耐药率较高[5]，已不作为推荐药物。

因此，针对经验性治疗，头孢三代抗生素可用于病情轻的单纯性UTI病例，当遇见存在尿路异常、血炎症指标升高、尿中白蛋白及β2-微球蛋白升高病例，可使用β-内酰胺酶抑制剂复合抗菌药物；难治、重症患儿则选用碳青霉烯类抗生素。

[1] 胡亚美, 江载芳. 诸福棠实用儿科学(下册)[M]. 7版. 北京:人民卫生出版社, 2005: 1667-1671.

[2] Downs SM. Technical report: urinary tract infections in febrile infants and young children. The Urinary Tract Subcommittee of the American Academy of Pediatrics Committee on Quality Improvement[J]. Pediatrics, 1999, 103(4): e54.

[3] Saadeh SA, Mattoo TK. Managing urinary tract infections [J]. Pediatr Nephrol, 2011, 26(11): 1967-1976.

[4] 胡斌飞, 张琦, 李白恩. 175例小儿尿路感染的病原菌分布及药敏结果分析[J]. 现代实用医学, 2011, 23(7): 814-816.

[5] 余灵芳, 杨青, 王德选, 等. 小儿尿路感染病原菌8年变迁及耐药分析[J]. 中国实用儿科杂志, 2013, 28(9): 707-710.

[6] 高秀芝, 张丽琼, 陈丽娟. 婴幼儿尿路感染常见病原菌及药敏分析[J]. 国际检验医学杂志, 2009, 30(3): 289-290.

[7] 杨茜, 王墨. 365例尿路感染住院患儿临床及感染菌耐药性分析[J]. 儿科药学杂志, 2011, 17(3): 36-41.

[8] 刘延霞, 林瑞霞, 杨青. 小儿尿路感染致病菌分布及药敏分析[J]. 温州医学院学报, 2007, 37(6): 575-577.

[9] 余灵芳, 陈敏广, 杨青, 等. 产超广谱β-内酰胺酶大肠埃希菌儿童尿路感染临床特点及预测因素分析[J]. 浙江医学, 2014, 36(20): 1687-1690.

[10] Whiting P, Westwood M, Bojke L, et al. Clinical effectiveness and cost-effectiveness of tests for the diagnosis and investigation of urinary tract infection in children: a systematic review and economic model[J]. Health Technol Assess, 2006, 10(36): 1-154.

[11] Pecile P, Romanello C. Procalcitonin and pyelonephritis in children[J]. Curr Opin Infect Dis, 2007, 20(1): 83-87.

[12] 张满生, 杨爱华, 张小云, 等. 尿α1-微球蛋白检测在尿路感染定位诊断中的意义[J]. 中国中西医结合肾病杂志, 2012, 13(9): 830-831.

[13] Lichtenberger P, Hooton TM. Complicated urinary tract infections[J]. Curr Infect Dis Rep, 2008, 10(6): 499-504.

[14] 胡红兵, 夏维. 儿童尿路感染常见病原菌的分布及耐药性[J]. 中华医院感染学杂志, 2011, 21(6): 1263-1264.

[15] El-Gamal MI, Oh CH. Current status of carbapenem antibiotics[J]. Curr Top Med Chem, 2010, 10(18): 1882-1897.

[16] 谢泉琨, 刘书真. 头孢美唑治疗急性尿路感染的疗效观察[J]. 中国药房, 2011, 22(28): 2644-2646.

（本文编辑：胡苗苗）

Clinical analysis of curative effects of urinary tract infection in children caused by Escherichia coli

YU Lingfang, CHEN Minguang, YANG Qing, ZHUANG Jieqiu. Department of Nephrology, the Second Hospital & Yuying Children’s Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325027

Objective: To summarize the curative effects of the antibiotics used for the treatment of the urinary tract infection (UTIs) in children caused by Escherichia coli and to provide the basis for empirical therapy. To discuss the associated risk factors of UTIs caused by Extended-Spectrum β-Lactamase (ESBLs)-producing Escherichia coli which was no response to the cephalosporin antibiotics therapy. Methods: The treatment outcomes of 112 UTIs caused by Escherichia coli from 2011, January to 2012, December in our hospital were analyzed. Results: Effective power was 100%, if according to antibiotic susceptibility testing. The curative effect of empiric therapy for non-ESBL UTIs was also perfect. However, the curative effect of empiric therapy for ESBL UTIs was suboptimal, cephalosporin antibiotics was only 63.27%, β-Lactamase inhibitors combined drugs or carbopenems were nearly 100% for ESBL UTIs patients. In the subgroup of empiric therapy for ESBL UTIs with cephalosporin antibiotics, the no-response group had higher level of C-reactive protein, white blood count, higher rate of urinary tract anomalies, microalbumin and β2-microglobulin, when compared with response group. Conclusion: Empiric therapy by the third generation cephalosporin should be cautious for the patients with urinary tract anomalies, high level of inflammatory markers, microalbumin or β2-microglobulin, while β-Lactamase inhibitors combined drugs could be optional. However, in refractory and severe cases, carbopenems antibiotics are recommended.

urinary tract infection; escherichia coli; therapy; children

R72

B

10.3969/j.issn.2095-9400.2015.07.015

2014-09-11

余灵芳（1982-），女，浙江龙泉人，主治医师，硕士。