一例重症胰腺炎伴多药耐药肺炎克雷伯菌脓毒血症治疗成功的抗感染策略分析

·论著·

一例重症胰腺炎伴多药耐药肺炎克雷伯菌脓毒血症治疗成功的抗感染策略分析

张春1，毛恩强2，朱莹2，陆晓彤1，方洁3，何娟3*

(1. 上海交通大学医学院附属新华医院药剂科，上海 200092；2. 上海交通大学医学院附属瑞金医院急诊重症医学科，上海 200025；3.上海交通大学医学院附属瑞金医院药剂科，上海 200025)

[摘要]目的：讨论一例重症胰腺炎伴发多药耐药(MDR)肺炎克雷伯菌(Kpn)脓毒血症治疗成功的抗感染策略，为MDR-Kpn的治疗积累经验。方法：记录病人的临床表现，结合各项实验室检验指标及抗感染治疗药物种类、疗程及联用方案，分析抗菌药物治疗策略。结果：该例病人住院期间依次使用了替加环素+亚胺培南/西司他汀钠、替加环素+亚胺培南/西司他汀钠+阿米卡星、替加环素+头孢哌酮钠/舒巴坦钠、头孢哌酮钠/舒巴坦钠+阿米卡星、头孢哌酮钠/舒巴坦钠+磷霉素的多药联合治疗方案。入院第52天血培养转阴并保持，各项细菌感染炎性指标转为正常，病情好转稳定，MDR-Kpn脓毒血症治愈。结论：MDR-Kpn在缺乏明确有效的抗菌药物时，及时联合应用治疗Kpn的一线和二线药物，延长疗程是治疗成功的关键。

[关键词]肺炎克雷伯菌；多药耐药；联合用药；重症胰腺炎；脓毒血症

[中图分类号]R631，R657.5[文献标志码]A

DOI：10.5428/pcar20150503

作者简介张春(女)，博士，主管药师.

Doi[13]Almaghrabi R,Clancy C J,Y,et al. Carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae strains exhibit diversity in aminoglycoside-modifying enzymes,which exert differing effects on plazomicin and other agents[J]. Antimicrob Agents Chemother，2014,58(8):4443-4451.

[收稿日期]2015-04-01

The therapeutic strategy in the successful treatment of a patient with severe pancreatitis combined with multiple drug resistantKlebsiellapneumoniaesepsis

ZHANG Chun1, MAO EnQiang2, ZHU Ying2, LU XiaoTong1, FANG Jie3, HE Juan3*(1. Department of Pharmacy, Xinhua Hospital Affiliated to School of Medicine, Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200092, China; 2. Department of Emergency Intensive Medicine, Ruijin Hospital Affiliated to School of Medicine, Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200025, China; 3. Department of Pharmacy, Ruijin Hospital Affiliated to School of Medicine, Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200025, China)

ABSTRACT[]Objective:To discuss the anti-infection strategy for the successful treatment of a case of severe pancreatitis combined with multiple drug resistant Klebsiella pneumoniae (MDR-Kpn) sepsis and to accumulate clinical experience for the treatment of MDR-Kpn. Methods:Anti-bacterial drug treatment strategy was analyzed through recording of clinical manifestations associated with various biochemical indicators and categories of anti-infectious drugs,treatment courses and drug combination profiles.Results:During hospitalization, the patient was treated in sequence with various combinations of antibiotics,including tigecycline plus imipenem/cilastatin sodium,tigecycline plus imipenem/cilastatin sodium plus amikacin,tigecycline plus cefoperazone sodium/sulbactam sodium,cefoperazone sodium/sulbactam sodium plus amikacin,and cefoperazone sodium/sulbactam sodium plus fosfomycin.Fifty-two days after admission into the hospital,blood culture turned negative and was stably maintained.All the inflammatory markers returned to normal.The patient’s conditions became stable,and finally this rare case of MDR-Kpn sepsis was cured successfully.Conclusion:Without definitively effective anti-bacterials,in-time combined therapy with first-line and second-line drugs and with extended treatment courses was the key to the successful treatment of MDR-Kpn sepsis.

[KEY WORDS]Klebsiellapneumonia; multiple drug resistance; combined medication; severe pancreatitis; sepsis

[Pharm Care Res，2015，15(5):329-333]

E-mail:chun_zhl@126.com

*通信作者(Corresponding author)：何娟，E-mail:hejuanwin@126.com

肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae，Kpn)是临床常见医源性感染的重要条件致病菌，随着第三、第四代头孢菌素和碳青霉烯类抗生素的广泛应用，Kpn对广谱头孢菌素和碳青霉烯类药物的耐药性日趋增高，逐渐出现越来越多的多药耐药(multiple drug resistant，MDR)Kpn(MDR-Kpn)或对碳青霉烯耐药(carbapenam resistant，CR)的Kpn(CR-Kp)，尤其多见于重症监护病房(ICU)，给抗感染治疗带来了极大的困难，常常导致治疗失败[1]。目前常用的CR-Kp治疗策略在于使用多黏菌素、碳青霉烯类、替加环素和氨基苷类等药物在内的多药联合[2]。然而，在我国多黏菌素尚未上市，由此给临床治疗MDR-Kpn带来选药或联合用药困难。在此例重症急性胰腺炎伴发MDR-Kpn脓毒血症的病人治疗过程中，医师和临床药师共同制定了一系列的抗感染治疗策略，成功治愈了病人感染，现分析如下，以期为发病呈上升趋势的MDR-Kpn的治疗积累经验。

1病例资料

男性病人，38岁，身高1.72米，体重63 kg。因“腹痛1月余，发热7 d”入院。病人于2014-10-09晨出现剧烈腹痛，伴恶心、呕吐一次，吐出物为胃内容物，无胸闷、气急，无头晕、头痛，无呕血及咯血，于当地医院就诊，诊断胃肠炎，予以抗炎及对症处理。症状无改善，遂至区中心医院就诊，查上腹部CT示急性胰腺炎，予以禁食、扩容、维持电解质平衡等治疗。病人仍腹部不适，伴胸闷、心悸，考虑病人存在全身炎症反应，于当日夜间转至上海交通大学附属第六人民医院就诊。急查腹部CT示重症胰腺炎，胰周、腹盆腔、腹膜后区大量积液；盆腔CT示盆腔内积液；胸部CT示肺纹理增多，双侧胸腔积液，左侧为多，诊断为重症胰腺炎收治入ICU。予以抗感染，左侧胸腔穿刺闭式引流，留置鼻肠管等治疗，病人从2014-11-08起每天下午出现发热，最高达40 ℃，常伴恶心、呕吐，吐出物为胃内容物。近日复查CT显示胰腺脓肿形成，于2014-11-15来上海交通大学医学院附属瑞金医院急诊，拟以“重症急性胰腺炎，胰腺脓肿”收急诊重症监护病房(emergency intensive care unit, EICU)。病人发病后精神萎靡，睡眠欠佳，二便欠佳。既往有轻度脂肪肝多年，余无特殊。

体检神清，精神可。全身皮肤黏膜无黄染及出血点。胸廓对称，可见左侧胸腔闭式引流引出少许渗液，双肺呼吸音粗，双下肺呼吸音低。心率98次/min，未及杂音。腹稍膨隆，全腹无压痛及反跳痛，肝、脾肋下触诊不理想。肠鸣音3～5次/min，四肢活动及肌张力正常，病理征阴性。入院时进行上腹部和胸部CT平扫，进行血常规和血液生化检查，结果见图1。入院诊断：急性重症胰腺炎；胰腺脓肿(重症)；发热(原因待查)；低钾血症。

2住EICU期间重要的临床信息和治疗经过

入院后即根据症状、体征及前续外院的药物治疗制定治疗策略，包括完善各相关检查，告病重。制定抗感染治疗方案，抑制胰腺分泌，抑制胃酸分泌，对症处理和支持疗法等。入院后多次行胰腺脓肿坏死组织清创术，并根据症状、体征、实验室检查结果、分泌物和血培养结果和药敏试验结果，及时调整抗感染联合用药方案，入院d 116转出EICU，入普通病房继续治疗原发病。住EICU期间重要的临床信息和治疗经过见图1。

3治疗方案的分析和讨论

本例病人入院后反复多次血培养细菌为Kpn，药敏试验显示至少对3类抗菌药物中的多种药物耐药，包括头孢菌素类、头孢菌素类与酶抑制剂的复合制剂、碳青霉烯类、喹诺酮类，敏感药物仅为阿米卡星、庆大霉素及复方磺胺新诺明(SMZ)。由于替加环素和多黏菌素的药敏试验未做，因此根据耐药特征，可以认为该病人发生了至少具有MDR特征的Kpn感染[3]。同时，该Kpn对亚胺培南、美罗培南均耐药，因此也具有CR-Kp的特征[4]。据近年研究报道，来源于血液的Kpn菌株对碳青霉烯类药物的耐药率高于呼吸道、伤口分泌物或尿液来源菌株；住院病人分离株耐药率高于门诊病人分离株；成人分离株对氨基苷类、碳青霉烯类和喹诺酮类药物的耐药率高于儿童[5]。MDR-Kpn常为产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)菌，具有质粒介导的能分解头孢噻肟的基因型(CTX)、喹诺酮类药物作用靶位拓扑异构酶Ⅱ编码基因(gyrA)等耐药基因，同时携带AmpC β内酰胺酶[6]。而CR-Kp因含有肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶(Klebsiellapneumoniaecarbapenemases，KPC酶)已在全球不同区域间发生了广泛传播，其中以ICU检出率最多，药敏结果显示多黏菌素类、替加环素、磷霉素和阿米卡星对CR-Kp菌株有良好抗菌活性[7]。

目前针对CR-Kp，欧美医疗机构常采用以多黏菌素、替加环素、碳青霉烯为主，联合氨基苷类、磷霉素等药物的两药或多药联合治疗。现有临床研究资料表明，上述药物联合应用的疗效明显优于单药治疗[8]，尤其含有碳青霉烯类联合治疗组的病死率最低[7]，特别是含多黏菌素、替加环素和美罗培南三联疗法的病死率较低，30 d的病死率为27%[8]。然而，多黏菌素在我国尚未上市，给当前越来越多具有MDR特征的Kpn的选药用药带来了很多困难。同时，此病人在治疗前期，替加环素的药敏试验未做，对其药敏情况不明。根据现有Kpn的耐药情况、病人的病程特点和微生物培养结果，作者从入院d 5开始以替加环素+亚胺培南/西司他汀钠两药联合治疗，持续用了4周。在此方案实施初期，病人初次痰培养为Kpn，血培养、腹腔引流液培养均为表皮葡萄球菌，腹腔有过侵袭性操作史，结合原发病特征，医师与药师一致认为尽管有痰培养Kpn、血及分泌物培养为葡萄球菌，但因为药敏试验仅为初次结果，且各种标本的阳性细菌不一致，结合其他因素综合考虑，主要还是经验性考虑病人以腹腔多种细菌的混合感染并倾向G+菌血行感染为主。 因此使用了碳青霉烯类的亚胺培南/西司他汀钠联合替加环素治疗，以期能覆盖并打击可能存在的多种细菌混合感染。入院初期病人的红细胞比容降低，24 h尿量不足4000 ml，尿素氮有上升趋势，灌注不足状态尚未完全纠正，为恢复及保护肾功能，未首选氨基苷类抗生素。经治疗后病人体温峰值较入院时明显下降，但后续体温未继续降至正常，而是波动于37.5～39 ℃，入院d 23血培养Kpn阳性，确诊为Kpn血行感染。经治疗后，入院d 28和d 36两次血培养阴性。分析发现，病人对侵袭性操作的耐受能力低下，体温升高时多处于清创术或静脉置管之后，当给予适当对症支持治疗后，体温、WBC及CPR等均有好转趋势，但一直未达正常。在此期间病人未见新发的迁徙性感染灶。根据《抗菌药物临床研究指导原则》[9]评估该抗感染方案：病人体温有所控制，病情有好转，但均未明显恢复正常，血培养Kpn虽转阴，但WBC、CRP等实验室指标仍高于标准。病人在症状、体征、实验室及微生物这4项评估中仍有2项以上未恢复正常，因此在治愈、显效、进步和无效中，只能认为亚胺培南/西司他汀钠+替加环素的两药联合治疗血源性MDR-Kpn的疗效为“进步”。这一阶段中，由于病人情况不稳定，其间接受的各种侵入性检查及操作较多，为了经验性预防及治疗多重细菌感染，延长了亚胺培南/西司他汀钠+替加环素的疗程至4周，属经验性延长用药疗程。病人治疗过程显示，给予良好的对症支持及预防用药下，没有发生二重感染情况。

图1　病人在EICU期间重要临床信息及主要治疗时间轴 Figure 1　Important clinical information and treatment of the patient in EICU EICU：急诊重症监护病房；WBC：白细胞；N：中性粒细胞；Hb：血红蛋白；PLT：血小板； CRP：C-反应蛋白；SMZ：复方磺胺新诺明；Kpn：肺炎克雷伯菌

由于病人持续发热，胆汁、引流液培养仍为MDR-Kpn，入院d 35开始调整为亚胺培南/西司他汀钠+替加环素+阿米卡星三药联合治疗，d 36体温回落至37 ℃，此方案继续使用了10 d。d 28和d 36病人血培养阴性，d 24～d 36的CRP保持在正常范围(0～2 mg/L)。但病人于入院d 45开始发热，体温最高达39.5 ℃，WBC虽正常，但CRP为2.58 mg/L，血培养再度为Kpn阳性，提示该方案虽治疗有效，但效果不佳。主要考虑联用的阿米卡星疗程过短，临床药师建议继续使用阿米卡星，延长药物疗程以彻底治疗Kpn，但病人精神、营养等一般情况不理想，医师担心肾功能有损伤，故停用。

有研究报道，对CR-Kp使用包括碳青霉烯类药物在内的两种以上抗菌药物联合应用的病死率最低[10]。而作者这一阶段以碳青霉烯类和替加环素为核心联合阿米卡星的两药或三药联用方案治疗MDR-Kpn未达显效。考虑在治疗过程中虽选择了联合给药，但仍然使用了常规剂量及疗程给药。现有研究认为，替加环素对Kpn拥有良好的体外抗菌活性，在全球分离的产ESBLs菌株占32.5%的3020株菌株中，替加环素的敏感率达99%[11]；且发现增加替加环素的给药剂量能有效提高医院获得性肺炎(HAP)的疗效，在替加环素为100 mg,q12 h的给药方案下，目前尚未发现有明显的安全隐患[12]，因此，可以考虑治疗中根据病人感染严重程度适当增加替加环素给药剂量。另外阿米卡星仅联用了10 d，治疗疗程也显不足，延长疗程或提高剂量面临的用药安全仍是目前的药物方案调整的主要问题。在现有条件下，如能加强对药物血浓度的监测及相关可能的ADRs观察，如定期复查肝、肾功能，高频听力，血、尿常规等，可以一定程度提高病人的用药安全性。

入院d 45起用头孢哌酮钠/舒巴坦钠+替加环素+万古霉素三联方案，d 46体温正常。d 52体温升至37.7 ℃，d 53换成头孢哌酮钠/舒巴坦钠+阿米卡星+万古霉素三联方案，d 52体温升到38.8 ℃，d 54 换成头孢哌酮钠/舒巴坦钠+阿米卡星+利奈唑胺三联方案，d 56体温正常。结合病情分析，体温正常应主要为换用阿米卡星联合治疗疗效显现，因为病人后续病程均为Kpn培养阴性，且前阶段(d 35～d 45)联合阿米卡星治疗已显示了良好的反应与转归，d 56体温下降也正是在病人再次使用阿米卡星48 h后。然而由于病人感染的复杂情况，不能完全否认利奈唑胺的联合抗菌作用。

文献报道，尽管体外药敏试验显示Kpn对目前可用的抗菌药物包括碳青霉烯类不敏感，但对侵入性感染特别是血行感染，联合应用这些药物仍然是合理的选择[8]。入院d 1～d 45的治疗中，尽管药敏试验提示Kpn对亚胺培南、美罗培南均耐药，但考虑亚胺培南/西司他汀钠与其他药物联合应用后仍可以减少耐药；同时该病人病情较复杂，侵袭性操作较多，因此仍使用抗菌谱广的抗菌药物预防及治疗可能存在的混合感染。但使用亚胺培南/西司他汀钠延长疗程后使用疗效欠佳，所以d 45后换用含酶抑制剂的第三代头孢菌素。在入院d 45以后的治疗过程中，依次使用了替加环素+头孢哌酮钠/舒巴坦钠、头孢哌酮钠/舒巴坦钠+阿米卡星、头孢哌酮钠/舒巴坦钠+磷霉素的治疗策略。汲取前阶段经验教训，延长了以上给药方案的治疗时间。以上方案中阿米卡星目前是治疗CR-Kp的一线用药。现有研究表明，氨基苷类药物对CR-Kp的杀菌效应具有异质性，CR-Kp对庆大霉素、托普霉素和阿米卡星的耐药率分别为40%、98%和16%[13]。因此阿米卡星仍然在MDR-Kpn的联合治疗策略中具有重要价值，可以作为核心药物试用于治疗方案中，但在应用过程中应监测其对听神经和肾脏的ADRs，在获益于加大药物剂量或延长疗程的药物效应同时也应注意疗程不宜过长，以致于对听力、肾功能等造成损伤。从本例病人的治疗过程看，联用阿米卡星超过2周，动态监测肾功能及听力尚未发现明显损害。而磷霉素由于其对肾脏、血液系统的毒性作用及其单用容易发生快速耐药性倾向尚属二线用药[14]。但是磷霉素化学结构简单独特，不易被细菌转化为菌体内的有用物质，与其他抗菌药物无交叉耐药；且该药物分子小，渗透性强，作用于胞壁的黏肽合成酶，在细胞壁合成早期抑制磷酸烯醇式丙酮酸的合成，破坏细胞壁完整性，有助于联用药物快速进入菌体，加速细菌清除[14]。目前已有磷霉素联合替加环素治疗泛耐药(PDR)CR-Kp成功的报道[15]。因此，病人在这一阶段联合序贯应用CR-Kp的一线和二线药物，在原有的治疗基础上加强了对细菌的杀灭作用，对病人最终获得血培养阴性起到关键作用。

同时，该病人由于腹腔有多部位冲洗引流置管，不能排除时有换药不彻底，病情需要的反复侵袭性操作，如胆囊造影等，等待胰腺脓肿包裹形成时间较长，使得抗菌药物疗程延长，但同时也为药物渗透进入感染部位提供了充分的时间与机会。该病人治疗过程中，使用了24 d的卡泊芬净抗真菌治疗。主要在于该病人存在真菌感染的多项高危因素，如长期应用广谱抗菌药物；留置中心静脉导管、周围静脉营养；存在严重的脓毒血症；微生物分泌物培养曾有过热带假丝酵母菌等。但是病人多次血培养真菌及G试验的结果均为阴性，缺乏侵袭性真菌感染的证据。因此该病人的抗真菌感染为经验性预防应用，对整个疗程的真菌感染起到了良好的预防作用。

对于治疗过程中，使用的以碳青霉烯类和替加环素为核心、联合阿米卡星的两药或三药联用方案，评价他们的疗效。如仅根据用药前后血培养结果，在停用此方案时孤立评价疗效，可以认为治疗是无效的；但结合病人整体抗感染疗程，病人的病情改善程度、微生物培养的动态变化，不能否认替加环素和亚胺培南/西司他汀钠等对MDR-Kpn的抗感染作用(疗效评估为进步)，为后续治疗方案(头孢哌酮钠/舒巴坦钠+阿米卡星或磷霉素)的应用奠定了基础，最终使病人的血培养持续阴性，体温正常，精神转好，腹痛症状消失，实验室血、尿及生化等各项感染相关指标转为正常，重症急性胰腺炎伴发的MDR-Kpn脓毒血症治愈。

综上所述，对MDR-Kpn引起的严重感染，在缺乏明确、有效的抗菌药物时，及时联合应用治疗Kpn的一线和二线药物，延长疗程是治疗成功的关键。

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[修回日期]2015-08-02

[本文编辑]贡沁燕