2008-2013年北京医疗机构中低分子量肝素不良反应分析

·论著·

2008-2013年北京医疗机构中低分子量肝素不良反应分析

王华光，王颖，刘丽宏*(首都医科大学附属北京朝阳医院药事部，北京 100020)

[摘要]目的：探讨低分子量肝素(low molecular weight heparin,LMWH)药品不良反应(ADRs)的发生规律与特点，为临床安全、合理用药提供参考。方法：汇总2008年7月至2013年8月的5年间北京医疗机构上报的76例LMWH的ADRs，对病人年龄和性别分布、用药原因、药品使用方法、ADRs累及的器官系统表现及合并用药等情况进行统计分析。结果：男性ADRs发生的构成比明显高于女性(69.74% vs 30.26%)，61～80岁病人是ADRs发生构成比最高的人群(占30.26%)。皮下注射是最常见的给药途径(占84.21%)，肌内注射和部分静脉滴注为不适宜的给药途径。ADRs发生构成比居前三位的临床表现分别为肝功能损害(占53.95%)，皮肤黏膜及器官出血性损害(占14.47%)和局部反应(占10.53%)。合并使用降脂药和其他抗凝药物(如华法林、阿司匹林、氯吡格雷)会促进肝功能损害和出血性损害的发生。结论：临床工作者应熟悉LMWH的常见ADRs、危险因素及正确使用方法，促进临床安全、合理用药。

[关键词]低分子量肝素；药物副反应报告系统；医院

[中图分类号]R944.11,R973.2[文献标志码]A

DOI：10.5428/pcar20150513

作者简介王华光(女)，硕士，副主任药师.

[收稿日期]2014-09-25

Analysis of adverse drug reactions induced by low molecular weight heparin in Beijing medical institutions from 2008 to 2013

WANG HuaGuang,WANG Ying,LIU LiHong*(Department of Pharmaceuticals,Beijing Chaoyang Hospital Affiliated to CapitalUniversity of Medical Sciences,Beijing 100020,China)

ABSTRACT[]Objective: To explore the regular pattern and features of adverse drug reactions (ADRs) of low molecular weight heparin (LMWH) and to provide reference for safe and rational medication clinically. Methods:Totally, there were 76 cases of ADRs induced by LMWH, that were reported by Beijing medical institutions from 2008 to 2013. Analyses were made on the distribution of the patient age and gender, reasons for medication, methods of drug administration, the organic clinical manifestations of ADRs and combined medications. Results: The constitution ratio of ADRs in the male was significantly higher than that of the female (69.74% vs 30.26%). The patients with an age range of 61 to 80 years were the highest ADR-susceptible population, accounting for 30.26%. Subcutaneous injection was the most common route of administration, accounting for 84.21%. Intramuscular injection and certain intravenous infusion were inappropriate routes of administration. The top three clinical manifestations of ADRs were in sequence: impaired liver function, accounting for 53.95%; mucocutaneous and organ hemorrhagic lesion, accounting for 14.47%; and local reactions, accounting for 10.53%. Combined use of lipid-lowering drugs and other anticoagulants (such as warfarin, aspirin, clopidogrel) would have higher risks of liver damage and hemorrhagic lesion.Conclusion: Clinical physicians should be familiar with common ADRs of LMWH, risk factors and its proper application, so as to promote safe and rational drug application clinically.

[KEY WORDS]low molecular weight heparin; adverse drug reaction reporting system; hospital

[Pharm Care Res，2015，15(5): 366-369]

E-mail:whg_007@163.com

*通信作者(Corresponding author)：刘丽宏，E-mail:hongllh@126.com

低分子量肝素(low molecular weight heparin,LMWH)为低分子质量的硫酸氨基葡聚糖，平均分子质量4000～6000 U，是由普通肝素经酶解或化学降解的方法制得的分子质量较小的肝素片段。临床主要应用于预防及治疗深静脉血栓栓塞性疾病、防止血液透析或血液滤过时体外循环系统中发生血栓或血液凝固、治疗不稳定型心绞痛及非ST段抬高型心肌梗死[1]。目前，中国市场上使用的该类药品主要有那屈肝素钙、依诺肝素钠和达肝素钠等。随着这些药品在临床的广泛应用，其药品不良反应(adverse drug reactions,ADRs)明显增多。现对北京市医疗机构2008年7月至2013年8月的5年间上报的LMWH的ADRs进行整理分析，以期为临床应用提供参考。

1临床资料

ADRs数据由北京市药品不良反应监测中心提供，监测的药品为市场上现有的各种LMWH，主要包括LMWH钙注射液、那屈肝素钙注射液、达肝素钠注射液、依诺肝素钠注射液、注射用LMWH钙几个常用品种。包括30多家医疗机构。ADRs上报时间为2008年7月至2013年8月。

2方法

2.1数据分析提取病人基础信息、用药情况(怀疑及合用药品)、ADRs发生情况及转归等信息，进行回顾性分析，并结合药品说明书等相关资料判断临床用药是否合理。

2.2统计学处理使用SPSS17.0软件进行数据处理。计数资料分析采用χ2检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

3结果

3.1严重及一般ADRs报告的比例在统计时间段内，北京地区医疗机构共收集到LMWH的ADRs报告76例，严重ADRs报告13例(其中肝功能异常9例、血小板减少性紫癜1例、血小板减少2例、非特异性出血1例)；一般ADRs报告63例。按照报告日期统计，2008年8例、2009年7例、2010年9例、2011年17例、2012年19例、2013年16例。

3.2ADRs报告关联性评价结果76份报表中，很可能20例，可能54例，无法评价2例。

3.3发生ADRs病人年龄、性别分布情况分析结果显示，76例ADRs中，男性53例(69.74%)，女性23例(30.26%)。41～50岁病人18例(23.68%)，61～80岁病人23例(30.26%)。

3.4抗凝治疗的原发疾病及药品使用的剂量范围和途径原发疾病详见表1。LMWH的最小给药剂量为0.3 ml，1次/d，最大给药剂量为0.8 ml，1次/12 h；皮下注射64例(占84.21%)，静脉滴注10例(占13.16%)，肌内注射(那屈肝素钙和依诺肝素钠注射液)2例(占2.63%)。ADRs监测结果显示，2例慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)急性发作的病人分别使用了LMWH 0.6 ml(相当于6000 U抗Ⅹa因子),1次/12 h，皮下注射和0.6 ml，1次/d，静脉注射。

3.5ADRs累及器官系统表现LMWH引起的ADRs涉及多个器官系统，按ADRs发生的器官系统、临床表现、例数与构成比统计，详见表2。

3.6并列怀疑的药物所致ADRs的情况在收集到的76例LMWH所致ADRs中，有18例(占23.68%)存在并列怀疑的药物，即与LMWH合并使用的某些药物与发生的ADRs关系密切，在临床上较难鉴别。具体合并用药情况见表3。

表1　病人原发疾病及ADRs分布情况

表2　ADRs累及的器官系统及临床表现

ALT：丙氨酸氨基转移酶；AST：天冬氨酸氨基转移酶

4讨论

4.1性别和年龄与ADRs构成比的关系本研究统计的76例ADRs中，男性ADRs发生的构成比明显高于女性(69.74%vs30.26%)；61～80岁人数为23人，是ADRs发生构成比最高的人群，与国内文献报道的65岁以上人群为ADRs高发人群[2]相似。

表3　怀疑合并用药致ADRs的情况

4.2不同种类LMWH所占比例所有LMWH均通过对不同母体肝素进行解聚合作用获得，虽然它们的解聚方法和分子质量不同，最终形成不同的钠盐和钙盐，但其在临床应用中基本无差别[3]。而在本次对各品种LMWH的ADRs监测中，与LMWH钙有关的ADRs共65例(占85.53%)，尤其是与那屈肝素钙注射液相关的ADRs为51例(占61.11%)，这可能主要与该品种在我国所占的市场份额较大有关。其他成分的LMWH(如达肝素钠、依诺肝素钠)所致ADRs共11例(占14.47%)。

4.3给药途径错误与不良事件的关系在76例ADRs中，绝大部分是使用皮下注射的给药途径；有10例为静脉滴注给药，8例引起了肝功能异常(转氨酶升高)；10例静脉给药中有6例患有心血管系统疾病，2例恶性肿瘤，1例肾病综合征，1例COPD。根据药品说明书，除血液透析时通过血管内注射给药，以及治疗不稳定型心绞痛和非Q波性心肌梗死的初始剂量可一次性静脉推注外，其他的预防和治疗均宜皮下注射给药(只有达肝素钠的说明书建议可静脉滴注给药，而此10例病人均未使用该药)。在6例心血管疾病中仅有2例分别为急性心肌梗死和心绞痛，符合静脉给药的途径，其他4例为冠心病、心律失常等的抗凝治疗，应以皮下注射给药为宜。因此提示临床在使用LMWH时，应按照说明书推荐的标准给药途径进行治疗，不能排除不适宜的静脉途径给药与肝功能异常的ADRs存在一定关系。此外，还有2例病人使用了肌内注射的给药途径，其中1例使用的是依诺肝素钠注射液，而其说明书中已明确给出了“严禁肌内注射”的警示；另1例使用的是那屈肝素钙注射液，该药的说明书也标明“不能用于肌内注射”。这些由于给药途径错误所致的不良事件，不属于真正意义上的ADRs，而属于用药差错引起的不良事件，在此提出的目的是希望引起临床的足够重视。

4.4不同疾病的治疗与ADRs的关系COPD是一种以气道、肺实质和肺血管的慢性炎症为特征的疾病，由于长期慢性持续性缺氧，出现继发性红细胞大量增加，导致COPD病人红细胞顺应性下降，血容量增多，血液黏稠度增高，形成高凝状态。尽管LMWH的药品说明书中无用于治疗COPD的适应证，但是相关研究表明，COPD急性发作期的死亡病人中，出现肺细小动脉原位血栓症状的占70%。采用LMWH治疗重度COPD病人，能有效降低血液黏稠度，具有抗血栓形成和抗凝作用，使病人微循环得以改善，防止血栓形成[4]。而临床对照研究中一般推荐用于治疗COPD急性加重期的剂量为4000 U，1次/12 h或0.4 ml，1次/12 h及5000 U，1次/d，均为皮下注射[3,5,6]。本次ADRs监测结果发现，2例COPD急性发作的病人中一例为88岁男性，体重仅50 kg，使用的剂量超过了上述推荐剂量，而且也超过了用于治疗深静脉血栓的给药剂量(0.1 ml/10 kg，1次/12 h)，且此病人还同时服用华法林抗凝治疗，结果发生了皮肤瘀斑、痰中带血的ADRs。由此可见，年龄、体重、疾病、合并用药与ADRs的发生均有一定关联。故建议临床在老年病人中使用LMWH时，需权衡各种易感因素，给予个体化的治疗方案。

4.5常见的ADRs与合并用药情况本研究显示，肝功能损害(肝转氨酶升高)为构成比最高的ADRs，占53.95%，明显高于国内文献报道(10.5%)[2]，其中有8例病人合并使用了降脂药(6例冠心病等心血管疾病，1例脑梗死，1例肾病综合征)，2例病人分别合并使用了甲泼尼龙片和泼尼松片，合并用药可能是导致肝功能损害报告率高的原因。国内文献报道低分子肝素钙联合阿托伐他汀治疗不稳定型心绞痛疗效明显，安全可靠[7]。但降脂药是较容易引起肝功能损害的药物，而本研究发现LMWH引起肝功能损害的病例亦较多，因此对于同时使用此两种药物的病人，应加强对肝功能的监测、ADRs鉴别及防治。

LMWH因药理作用有别于普通肝素，故其在达到有效抗凝作用的同时可以减少出血等ADRs[3]。尽管如此，本研究显示，发生皮肤黏膜出血的ADRs构成比居第二位，其中有3例分别合并使用了华法林片、阿司匹林片及氯吡格雷片。虽然很难鉴别究竟是哪种药物导致的出血性ADRs，但至少可以警示临床，在使用多种具有抗凝或抗血小板功能的药物时，需加强对出血性ADRs的监测。

此外，本研究显示，注射局部反应和过敏反应也较常见。White等[8]曾报道3例病人在使用LMWH后出现一种罕见的湿疹样Ⅳ型超敏反应，作者推测，由于没有正确判断致病药物，该病变的发生率可能被低估。Eich等[9]报道了5例终末期肾衰竭或淋巴瘤合并急性肾衰竭的病人，在皮下注射那屈肝素钙的3～5 d后，于注射部位出现皮肤或皮下组织的红斑，疼痛性结节等症状，经病理或超声诊断为钙质沉着症，此为LMWH钙少见的ADRs。在停用那屈肝素钙的7～18周，皮损才缓慢消失。该病例报告提示，肾衰竭及钙磷产物的增加，是病人使用LMWH钙后出现钙质沉着症的高危因素，故建议上述病人抗凝治疗时应选用不含钙的肝素制剂。本研究中有两例病人分别出现了注射部位红肿和硬结，追溯其原患疾病诊断分别为冠心病和脑梗死，由于缺乏详细的诊疗记录，无法判断病人是否存在肾功能不全等高危因素。然而在实际临床工作中，应警惕LMWH钙致钙质沉着症的发生，并作出准确的判断，以免延误治疗。

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[修回日期]2015-05-25

[本文编辑]阳凌燕

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