河北省沧州市中心医院肺炎克雷伯菌耐药率与抗菌药物用药频度相关性分析

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河北省沧州市中心医院肺炎克雷伯菌耐药率与抗菌药物用药频度相关性分析

赵静1，张仲1，杜杰2，方洁3，马艳丽1

(1.河北省沧州市中心医院药学部，沧州 061001；2.河北省邢台市人民医院药剂科，邢台 054001；3.上海交通大学医学院附属瑞金医院药剂科，上海 200025)

[关键词]肺炎克雷伯菌；药物耐受，细菌；抗菌药物；用药频度；药物利用评审

[中图分类号]R978.1[文献标志码]B

DOI：10.5428/pcar20150523

基金项目河北省沧州市科技计划支撑项目(131302041)

作者简介赵静(女)，硕士，主管药师.

[收稿日期]2014-09-24

E-mail：zhaojing19821105@163.com

肺炎克雷伯菌是引起医院感染最常见的G-杆菌之一，是兼性厌氧的条件致病菌。该菌具有较强的交叉耐药性和多重耐药性，在河北省沧州市中心医院近年来的细菌耐药率监测中均位居前3名，给临床治疗带来极大困难。为了解本院肺炎克雷伯菌耐药率变化趋势，分析其与抗菌药物用药频度(DDDs)之间的相关性，作者对本院2012年1月至2015年6月的肺炎克雷伯菌耐药率及抗菌药物使用情况做回顾性分析，以期为合理治疗该菌所致感染提供参考依据。

1资料和方法

1.1细菌培养和药敏试验由本院微生物室提供2012年1月至2015年6月住院病人送检标本中分离的肺炎克雷伯菌的耐药率，标本来源于关节腔、痰液、血液、尿液、胸腹水、脑脊液等。药敏试验按美国临床和实验室标准化研究所(CLSI)2012年标准，采用纸片扩散法(即KB法)，质控菌株为肺炎克雷伯菌ATCC 700603，购自卫生部临床检验中心。药敏试验药品包括哌拉西林钠、哌拉西林钠/他唑巴坦钠、氨苄西林钠、氨苄西林钠/舒巴坦钠、头孢他啶、头孢吡肟、头孢呋辛钠、头孢哌酮钠、头孢哌酮钠/舒巴坦钠、头孢唑林钠、头孢噻肟钠、头孢噻吩、头孢曲松钠、头孢西丁钠、氨曲南、美罗培南、亚胺培南/西司他汀钠、妥布霉素、庆大霉素、阿米卡星、四环素、米诺环素、左氧氟沙星、洛美沙星、环丙沙星、诺氟沙星、呋喃妥因和复方磺胺甲唑。

1.2抗菌药物DDDs统计从医院信息系统(HIS)提取2012年1月至2015年6月的抗菌药物使用相关数据，包括药品名称、规格、剂型和用量，采用WHO推荐的限定日剂量(DDD)法，计算每种抗菌药物的DDDs[1]。DDD依据《中华人民共和国药典 临床用药须知》、《新编药物学》和药品说明书规定的成人治疗日剂量而定。DDDs=药品消耗总量/DDD。

1.3细菌耐药率与抗菌药物DDDs相关性分析将本院现有的抗菌药物品种与药敏试验监测品种进行对比，选取共有品种作为研究对象。采用SPSS 13.0统计软件，对肺炎克雷伯菌耐药率与抗菌药物DDDs的相关性进行Pearson相关性分析。

2结果

2.1肺炎克雷伯菌的耐药情况本院肺炎克雷伯菌2012年第1季度至2015年第2季度的耐药率见表1。由表1可见，肺炎克雷伯菌对头孢唑林钠、氨曲南、头孢他啶和头孢吡肟的耐药率较高，其中对头孢唑林钠和头孢他啶在2012年第4季度的耐药率分别高达96.6%和87.8%。亚胺培南/西司他汀钠和美罗培南在2013年第3季度以前的耐药率一直为0，之后出现了耐药菌，且耐药率逐渐升高，在2015年第2季度分别达到20.0%和25.2%。肺炎克雷伯菌对哌拉西林钠/他唑巴坦钠、头孢哌酮钠/舒巴坦钠、左氧氟沙星、环丙沙星和头孢西丁钠较为敏感，除了左氧氟沙星在2014年第1季度出现47.1%的历史最高耐药率以外，其余抗菌药物的耐药率变化不大。

2.2抗菌药物的DDDs本院2012年第1季度至2015年第2季度的抗菌药物DDDs统计结果见表2。见表2可见，头孢唑林钠的DDDs在2012年第3季度-2012年第4季度变化跨度较大，由9976降至1496后又上升至16 304.1，2013年第4季度-2014年第2季度又有一个小幅的波动。在头孢唑林钠DDDs降低的时段，其他第一代头孢菌素，如头孢替唑、头孢硫脒的用量急剧增加。但由于头孢替唑和头孢硫脒为限制使用级抗菌药物，在抗菌药物规范应用管理中被禁止用于预防切口感染，故头孢唑林钠的DDDs又得以增加。头孢他啶的DDDs整体呈波浪式上升趋势；环丙沙星与头孢哌酮钠/舒巴坦钠的DDDs除了分别在2014年第1季度与2014年第3季度出现最高点以外，其余整体情况变化不大；头孢吡肟、头孢西丁钠及亚胺培南/西司他汀钠的DDDs偏低且变化较为平稳。

表1　肺炎克雷伯菌对抗菌药物的耐药率　 (%)

表2　抗菌药物用药频度(DDDs)统计结果

2.3相关性分析结果将11种抗菌药物的DDDs与肺炎克雷伯菌耐药率做相关性分析，结果见表3。肺炎克雷伯菌的耐药率与哌拉西林钠/他唑巴坦钠的DDDs呈显著性正相关(r=0.968，P=0.000)，与亚胺培南/西司他汀钠的DDDs也呈显著性正相关(r=0.766，P=0.001)(见表3)，与其他9种抗菌药物的DDDs无显著相关性。

3讨论

3.1细菌耐药情况及抗菌药物使用情况分析与卫生部全国细菌耐药监测网(Mohnarin)数据相比[2，3]，本院肺炎克雷伯菌的耐药情况较为严重，对头孢他啶、头孢吡肟、氨曲南及头孢哌酮钠/舒巴坦钠的平均耐药率高于全国水平2倍以上；对哌拉西林钠/他唑巴坦钠、头孢唑林钠、头孢西丁钠、亚胺培南/西司他汀钠和美罗培南的平均耐药率高于全国水平。2012年第4季度肺炎克雷伯菌对头孢唑林钠和头孢他啶的耐药率分别高达96.6%和87.8%，本院遵照《抗菌药物临床应用管理办法》(卫生部令第84号)规定，暂停该药针对肺炎克雷伯菌的临床应用，并根据后续细菌耐药率监测结果决定是否恢复临床应用，对其限制应用后耐药率基本呈下降趋势。肺炎克雷伯菌对多种抗菌药物耐药与其产碳青霉烯酶、AmpC酶或超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)，外膜孔蛋白缺失，基因变异，药物主动外排系统等多重耐药机制有关[1,4]，从而导致细菌产生多重耐药性。肺炎克雷伯菌对左氧氟沙星和环丙沙星的耐药率较低且与全国水平接近，这两种药物仍是本院治疗肺炎克雷伯菌感染的有效药物。

碳青霉烯类药物因抗菌谱广，对ESBLs和AmpC酶稳定，具有持续的抗菌后效应等优点，已成为治疗G-菌所致严重感染的一线药物，尤其是肠杆菌科细菌所致严重感染的首选药物。但随着临床应用的增加，细菌耐药率也逐渐上升，本院亚胺培南/西司他汀钠和美罗培南在2013年第3季度之前的耐药率均为0，之后开始出现了耐药菌，且耐药率逐渐升高，在2015年第2季度的耐药率分别达到20.0%和25.2%，远超过了全国细菌耐药率水平。这一问题的出现是目前本院所面临的严重问题，应引起医务管理部门、感染控制及各临床科室的高度重视。医务管理部门对碳青霉烯类药物的临床应用还需进一步加强管理，将微生物标本的送检率、药敏试验率和碳青霉烯类抗菌药物应用的合理性评价纳入科室绩效考核和质量控制的核心条款，加大奖惩力度。

头孢唑林钠为非限制使用级抗菌药物，在外科手术预防用药时应用最多，本院曾以其他第一代头孢菌素，如头孢替安和头孢硫脒用于术前预防感染，但由于这两种药物均为限制使用级抗菌药物，因此很快予以纠正。本院的环丙沙星为进口制剂，价格较国产左氧氟沙星注射液高，临床用量较少，但其治疗铜绿假单胞菌效果更好，2014年第1季度本院铜绿假单胞菌检出率明显增高，这可能是环丙沙星DDDs大幅增加的原因。

3.2相关性分析细菌耐药率的发展取决于多种因素，药物自身的特点，如药动学、抗菌活性、作用机制、耐药机制等对耐药率起决定性作用，但某种药物或某类药物的DDDs、临床用药管理模式也会对其产生影响。本研究发现，肺炎克雷伯菌的耐药率与哌拉西林钠/他唑巴坦钠和亚胺培南/西司他汀钠的DDDs呈显著性正相关，这一结果与文献[1,5]报道结果不尽相同。这可能与医院所处地域、医院疾病谱、病原菌的分布及耐药情况、临床医师用药习惯及统计样本量有关。本研究结果表明肺炎克雷伯菌耐药率的上升与上述两种药物的广泛、不规范使用有一定的关系。临床医师要依据药敏试验结果，合理、谨慎使用抗菌药物，多方面考虑抗菌药物的治疗效果，并制定抗菌药物交替使用、联合使用策略，以达到降低细菌耐药率，预防耐药菌快速产生和流行的目的。要控制细菌耐药率增长，除了合理使用抗菌药物外，还必须控制医院感染，实行严格的隔离消毒制度，防止医源性交叉感染。

本研究对肺炎克雷伯菌耐药率与抗菌药物DDDs的相关性分析尚存在一定局限性，如研究对象可能本身携带耐药菌来本院就诊，这些病例的出现对统计结果有所影响，故还需要用流行病学研究方法进一步明确两者之间的因果关系。

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[修回日期]2015-07-16

[本文编辑]兰芬

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