替罗非班致极重度血小板减少不良反应与其制剂稳定性的相关性分析

·论著·

替罗非班致极重度血小板减少不良反应与其制剂稳定性的相关性分析

李平，卜书红*，李莉霞，姚慧娟，沈艳琳，陈伦(上海交通大学医学院附属新华医院药学部，上海 200092)

[摘要]目的：从制剂稳定性角度对替罗非班致血小板减少不良反应的机制提出新的假说。方法：对接受替罗非班治疗的血小板减少症患者监测大血小板比率，结合中国专利数据库中关于替罗非班注射剂制剂稳定性数据进行分析，探讨两者的相关性。结果：替罗非班所致血小板减少与其存储过程中不溶性微粒的增加可能存在相关性。结论：替罗非班用药过程中应严格按说明书要求，在规定的时间点监测血小板计数、血红蛋白和血细胞比容。医院药剂科应针对其保质期短的特点，在流通和使用环节加强药品质量管理。

[关键词]替罗非班；血小板减少症；不溶性微粒；药物副反应报告系统

[中图分类号]R973.2,R994.11[文献标志码]A

DOI：10.5428/pcar20150512

作者简介李平(男)，主管药师.

[收稿日期]2015-03-23

Correlation between tirofiban-induced severe thrombocytopenia and stability of tirofiban injection

LI Ping,BU ShuHong*,LI LiXia,YAO HuiJuan,SHEN YanLin,CHEN Lun(Department of Pharmacy,Xinhua Hospital Affiliated to School of Medicine,Shanghai Jiaotong University,Shanghai 200092,China)

ABSTRACT[]Objective: To put forward a new hypothesis of tirofiban-induced thrombocytopenia in the perspective of formulation stability.Methods: The ratio of large platelet in patients with tirofiban-induced thrombocytopenia was detected,and then analyzed on the basis of tirofiban injection stability data retrieved from China Patent Database. Results:Thrombocytopenia might be correlated with the increasing amount of insoluble particles in tirofiban injection during storage.Conclusion:The count of platelet,hemoglobin and hematocrit must be closely monitored when tirofiban injection is administered. The pharmacydepartment of the hospital should strengthen the quality control of tirofiban injection in the circulation and utilization procedures.

[KEY WORDS]tirofiban;thrombocytopenia;insoluble particles;adverse drug reaction reporting systems

[Pharm Care Res，2015，15(5): 361-365]

E-mail: le_corsaire@sohu.com

*通信作者(Corresponding author): 卜书红，E-mail:sophia5237@126.com

冠状动脉粥样斑块突然脱落及血栓形成是导致急性冠脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)的最主要原因，而血小板活化和聚集在冠状动脉粥样硬化的发病机制中起着关键作用，是ACS的直接诱因，因此抗血小板治疗应贯穿冠心病治疗的全过程。临床常用的口服抗血小板药物大多是在上游抑制血小板活化，而血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂(platelet glycoprotein inhibitor，GPI)作用于血小板聚集的最后环节，是目前效应最强的抗血小板药物。GPI类代表药物替罗非班在ACS和经皮冠脉介入治疗(PCI)的患者中积累了大量的临床研究证据，在国内临床也广泛应用[1-3]。由替罗非班导致的重度血小板减少不良事件屡次发生，作者对临床药学实践中遇到的1例替罗非班所致血小板减少症进行分析，并从制剂稳定性角度探讨其机制。

1病例资料

患者，男，63岁，因主诉“PCI术后9年，反复胸痛5 d”入院治疗。该患者5 d前无明显诱因出现胸闷、胸痛，伴有恶心、呕吐、头晕、黑朦、全身乏力，无晕厥。在当地医院就诊，测血压40/25 mm Hg，心电图示Ⅲ度房室传导阻滞，心率35次/min，初次查肌酸激酶同工酶(CK-MB) 32 U/L，肌酸激酶(CK) 1419 U/L。当地医院抢救后给患者安装临时起搏器，复查CK-MB 160 U/L，CK 1209 U/L，心电图示窦性心律、室性早搏。患者因胸痛、背痛服用硝酸甘油不能缓解，之后以“急性心肌梗死”转入急诊，诊断为冠心病(急性心肌梗死)、Ⅲ度房室传导阻滞、高血压3级(极高危)。患者曾于9年前在外院行PCI术置入支架3枚，5年前在本院再次置入支架2枚，平时规律服用阿司匹林、辛伐他汀、美托洛尔和贝那普利等药物。

患者在本院再次行PCI术，经球囊扩张后串联置入药物支架，术前予阿司匹林肠溶片300 mg，破碎后顿服，氯吡格雷300 mg。术中予肝素钠9000 U，碘帕醇180 ml。术终血压100/70 mm Hg，心率79次/min。术后给予替罗非班5 mg(商品名 欣维宁，批号120308，武汉远大制药集团有限公司)5 ml/h，拟维持36 h；阿司匹林肠溶片100 mg/d；氯吡格雷片75 mg/d；辛伐他汀片20 mg/次，qn；维拉帕米片40 mg/次，tid；贝那普利片10 mg/d；曲美他嗪片20 mg/d；注射用泮托拉唑80 mg/d。术后18 h查血常规示：红细胞3.12×1012/L，血红蛋白97 g/L，血小板1×109/L，白细胞13.12×109/L。因患者血小板仅为1×109/L并伴有穿刺处活动性出血，请血液科和临床药师会诊后紧急停用抗血小板药物阿司匹林、氯吡格雷和替罗非班，输注冰冻血浆200 ml补充凝血因子以预防出血，输注血浆前静脉推注地塞米松2.5 mg预防过敏。同时检测红细胞沉降率、免疫球蛋白(IgA、IgM、IgG、IgE)及抗心磷脂抗体，以鉴别是否存在自身免疫相关的血小板减少症。之后，患者血小板逐日回升至正常水平，2 d后上述自身免疫病相关指标回报阴性结果，考虑患者病情稳定，无明显出血倾向，准予出院。出院后继续服用阿司匹林和氯吡格雷抗血小板治疗。患者住院期间的血细胞计数变化见表1，出院后门诊随访期间血小板计数始终正常。

表1　血细胞计数变化趋势

2分析和讨论

2.1药品不良反应(ADRs)关联度分析回顾该患者的用药史，可能导致突发性血小板减少的药物主要是肝素钠和替罗非班。肝素钠诱导的血小板减少一般涉及免疫机制，发生于首次用药后5～10 d内，常伴有血栓形成[4]，但该患者并没有上述急性免疫反应的临床表现。更为重要的是，该患者已是第3次行PCI术，之前多次使用过肝素制剂(包括普通肝素和低分子肝素)，从未发生过血小板减少症，故此次血小板减少由肝素钠导致的可能性较小。该患者前两次PCI术未使用过替罗非班，本次PCI术中首次使用，因此从ADRs时间关联性来判断，血小板减少由替罗非班导致的可能性较大。

研究发现，血小板减少是替罗非班常见的ADRs之一，急性血小板减少可发生在初次用药的2 h内[4]。血小板减少症的定义为:血小板计数<100×109/L或较用药前下降50%以上。GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂类药物导致血小板减少的发生率为0.5%～5.6%[4,5]，其中替罗非班的发生率为0.5%～2.0%[1]，明显低于阿昔单抗，停药后平均2.1 d血小板计数可恢复，严重血小板减少的发生率<0.5%[4]，并且多数是可逆性的。替罗非班的药品说明书也要求在用药前、推注或负荷输注后6 h内，以及治疗期间至少每天要监测血小板计数、血红蛋白和血小板压积。国内已有多篇关于替罗非班所致血小板减少的ADRs报道[6-8]，但对于GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂导致血小板减少的机制知之甚少，多认为有以下两种免疫机制[6]。(1)血液中预先存在血小板表面抗体，GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂可以诱发血小板表面糖蛋白受体变构，导致新的抗原决定簇产生，即原先在蛋白质三维空间内部深处的结构域和亚基由于受体三维空间结构翻转突然暴露在外部，从而被抗体识别，引起免疫反应。(2)血小板的再分布，GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂与血小板GPⅡb/Ⅲa受体结合后，导致拮抗剂-受体复合物空间构象改变，产生新的抗原决定簇，从而被肝脏识别，诱导肝摄取和从循环中清除。

然而上述两种机制并不能很好地解释该患者的ADRs。首先是药物暴露史，患者之前从未接触过替罗非班，体内不可能存在抗替罗非班的IgG抗体，且输注替罗非班当日除了血小板指标降低外并无发热等其他系统性免疫反应症状，自身免疫病诊断指标均正常。其次是血小板计数降低后的平均血小板体积变化趋势，血小板是由骨髓中成熟的巨核细胞脱落细胞质形成，半衰期为7～9 d，新生成的血小板体积较大，随后体积逐渐缩小。该患者停用替罗非班后，随着血小板计数的增加，平均血小板体积和大血小板比率反而逐渐减小，提示新生大血小板数并没有增加，反而是之前被吸附的小体积血小板逐渐脱吸附、再次释放入血的过程。这一变化趋势同样不能用免疫反应来解释，因为免疫反应会造成陈旧血小板的清除，继而造成恢复期新生大血小板比率的升高。因此，作者推测替罗非班造成血小板减少不一定是由于免疫反应，提出了第三种假说：替罗非班注射剂中的不溶性颗粒吸附血小板聚集，导致血小板计数下降，之后随着药物颗粒的溶解，被吸附的陈旧血小板逐渐解离、脱吸附，造成血小板计数回升。这一变化趋势通过表1中大血小板比率体现得更为直观，患者使用替罗非班前大血小板比率为19.8%，使用替罗非班后立即升至33.5%，术后5 d又降回20.4%的基线水平。

2.2替罗非班制剂稳定性与不溶性微粒含量测定为了进一步调查替罗非班注射剂的制剂稳定性及其不溶性微粒含量，作者查阅了相关的制剂工艺资料。替罗非班的分子量为 495.07，属于小分子化合物[9]，于1998年5月首次在美国上市，临床所用剂型主要是注射剂。其工艺技术最大的难点是:无论经过怎样严格的过滤，注射剂放置后都会不断有不溶性微粒产生，并且随着时间的推移，不溶性微粒含量增加[10-12]。国内获得进口药品注册批件的替罗非班注射剂由美国DSM制药股份有限公司生产(商品名 艾卡特)，规格为12.5 mg∶50 ml，以枸橼酸盐缓冲液作为溶媒。市售国产制剂是武汉远大制药集团有限公司(以下简称武汉远大制药)生产的替罗非班注射剂(商品名 欣维宁)，规格为5 mg∶100 ml，制剂特点是无pH缓冲液配方，仅用盐酸调节pH值。为了解决替罗非班注射剂中不溶性微粒的难题，武汉远大制药和武汉同源药业尝试了多种组方。根据武汉远大制药申请的专利[10]，制备的替罗非班注射剂中不溶性颗粒稳定性数据见表2。武汉远大制药宣称其用盐酸调节pH值的组方，注射剂中不溶性微粒数小于上述进口制剂，有明显优势。但从表2提供的实测数据来看，这两种组方的不溶性微粒数差异甚小，并没有达到其专利宣称的效果。武汉同源药业先后尝试了用精氨酸-盐酸、乙酸-乙酸钠、精氨酸-阿司匹林3种缓冲液调节注射剂pH值，其中精氨酸-盐酸组方的输液较现有进口制剂及武汉远大制药的产品稳定性有所提高。《中华人民共和国药典》2010版规定，每毫升注射剂中粒径>10 μm微粒不得超过12个，>25 μm微粒不得超过2个。因此该患者使用的替罗非班注射剂(武汉远大制药)稳定性较差，接近保质期时存在不溶性微粒数增多的风险。

2.3关于替罗非班导致血小板下降的机制假说替罗非班属于难溶性小分子化合物，其注射剂稳定性与辅料配方有关，随着存储时间延长，不溶性微粒的数量会逐渐增加。由于替罗非班与GPⅡb/Ⅲa受体有较强的亲和性，因此可以将血小板吸附到药物颗粒上造成血小板聚集，从而导致血小板计数急剧下降。之后随着药物颗粒在人体内逐渐降解，血小板逐渐脱吸附，重新分布到血液中，使血小板计数增加。这就很好地解释了表1中的现象，血小板计数回升阶段平均血小板体积逐渐减小，大血小板比率降低，说明血小板计数增加主要由那些被药物颗粒吸附的陈旧、小体积的血小板逐渐脱吸附、释放所致。虽然国内学者也有关于不溶性微粒互相碰撞导致过敏反应和血小板减少症的探讨[13],但关于替罗非班注射剂不溶性微粒致血小板下降的假说还有待于更深入的基础实验研究来证实。

表2　进口和国产替罗非班注射剂稳定性比较

a:以枸橼酸盐缓冲液调节pH值；b:以盐酸调节pH值；c:以精氨酸-盐酸缓冲液调节pH值；d:以乙酸-乙酸钠缓冲液调节pH值；e:以精氨酸-阿司匹林缓冲液调节pH值；a、b两种组方已经上市销售，c、d、e组方为武汉同源药业的专利，尚未上市,pH值均为5.6～6.5

目前，临床主要采用流式细胞仪法测定血小板计数[14]，通过照射光的前向角散射光(FSC)和侧向角散射光(SSC)强度来辨别待测样本的分类属性。人体正常血液的光学显微镜暗视野形态学照片及流式细胞仪原始测定数据如图1所示。由于血小板的体积明显小于红细胞和白细胞，因此在流式细胞仪图像中血小板主要分布于左下角，而白细胞和红细胞主要分布于右上角。结合表1的数据分析，该患者没有明显的感染征象，在血小板计数逐渐回升过程中，白细胞计数明显下降，但是下降的速度较慢，4 d后才达正常值，而通常心肌梗死患者的病理性白细胞升高后多在1～2 d内恢复正常。因此分析可能是血小板与药物颗粒结合后体积增大，以至于被流式细胞仪误认为是白细胞，造成白细胞计数假性增高的测量误差。红细胞由于其特定的圆盘结构，检测结果受干扰程度较小。

图1　正常人体血液的暗视野显微 照片及流式细胞仪图像 [14] Figure 1　The dark field microscopy photographs and flow cytometry image of normal human blood cells [14] 注：暗视野显微照片中圆盘状细胞为红细胞，零星细小的 发光点为血小板；FSC：前向角散射光；SSC：侧向角散射光

近年来，静脉输液中不溶性颗粒导致血管栓塞、静脉炎等ADRs有较多报道，这些不溶性微粒多源于针刺橡胶塞引起的橡胶碎屑、安瓿切割的玻璃碎屑以及药物配伍不当引起的沉淀。但这些常见的不溶性微粒都不具备血小板吸附的特异性，而且它们是惰性物质，通常不会影响血小板计数，仅造成血管栓塞。而替罗非班注射剂中的不溶性微粒能与GPⅡb/Ⅲa受体高特异性结合，使其具备了吸附血小板的结构基础。另一方面，替罗非班分子结构在精氨酸存在的情况下稳定性有所增加[12]，因此在浓缩存储条件下形成的药物聚集微粒是有可能在血液生理条件下稀释后重新溶解的。

3总结和建议

国内报道的替罗非班相关的血小板减少症大多发生于术后24 h内[6-8,15，16]，国外也有类似的病例报道[17]。国内学者、专家共识对其机制的探讨大多直接或间接引用文献[18],强调早期药物暴露诱导产生相应抗体或者天然存在相应抗体的机制，但是应注意到该研究纳入的病例数也仅9例，后续相关的文献报道其抗体检测方法有难度，因此仍有许多问题亟待解决[19]。目前尚无有关中国人群的基础实验研究报道，因此替罗非班诱导的血小板减少机制仍有待进一步探索，作者提出的第三种假说仅作为后续研究的提示。

由于替罗非班溶解度低，存储过程中易产生不溶性颗粒，因此注射剂的保质期仅为36个月。在药品生产环节，作者建议企业进一步加强质量控制和处方优化，以增强注射剂的稳定性；在药品流通环节，建议药学部门适当减少该药品的库存积压，加快周转，尽量避免使用临近保质期的药品；在药品使用环节，建议医疗机构可以尝试使用带有精滤功能的输液皮条，以滤除不溶性颗粒。国内一些质子泵抑制剂，如常州四药制药有限公司生产的注射用兰索拉唑包装中就自带精滤输液皮条。对于高度可疑的替罗非班相关的血小板减少症，应立即停用所有可能降低血小板的药物；如果由于治疗需要不能停药，应换用化学结构不同而作用相似的同类药物；当患者使用了多种药物而又不能明确致不良反应药物时，应停用所有可疑药物，采取对症治疗，一旦确定致不良反应药物立即按规定上报ADRs。替罗非班引起的急性血小板减少可发生在初次用药的2 h内，因此用药前、用药后2～6 h及24 h内均要严格按说明书要求监测血小板计数[16]。对于已经发生重度血小板减少症的患者，应及时进行血栓弹力图和凝血常规检查，以明确出血风险，出血风险较高的患者可以临时输注新鲜血小板或冰冻血浆以预防出血。

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[18]Bougie D W, Wilker P R, Wuitschick E D,etal.Acute thrombocytopenia after treatment with tirofiban or eptifibatide is associated with antibodies specific for ligand-occupied GPⅡb/Ⅲa[J].Blood,2002,100(6):2071-2076. Wilker P R, Wuitschick E D,etal.Acute thrombocytopenia after treatment with tirofiban or eptifibatide is associated with antibodies specific for ligand-occupied GPⅡb/Ⅲa[J].Blood,2002,100(6):2071-2076.

[19]Aster R H,Curtis B R,Bougie D W,etal.Thrombocytopenia associated with the use of GPⅡb/Ⅲa inhibitors:position paper of the ISTH working group on thrombocytopenia and GPⅡb/Ⅲa inhibitors[J].J Thromb Haemost,2006,4(3):678-679.Curtis B R,Bougie D W,etal.Thrombocytopenia associated with the use of GPⅡb/Ⅲa inhibitors:position paper of the ISTH working group on thrombocytopenia and GPⅡb/Ⅲa inhibitors[J].J Thromb Haemost,2006,4(3):678-679.

[修回日期]2015-08-21

[本文编辑]兰芬

第13届亚洲泌尿外科学会年会暨第22届全国泌尿外科学会年会成功举办

2015年9月3日至6日，由亚洲泌尿外科学会主办、中华医学会泌尿外科分会承办的“第13届亚洲泌尿外科学会年会、第22届全国泌尿外科学会年会和第16届全军及武警泌尿外科年会”在上海成功举办。本届大会主题为：“亚洲泌尿外科——世界的未来”。亚洲泌尿外科学会年会是目前亚洲规模最大、最具代表性的泌尿外科学学术盛会。此次大会，国内外共23个国家和地区的5000多名泌尿外科同道“会”聚一堂，座无虚席，这是时隔15年后该会议再次回归中国举办。

大会主席第二军医大学孙颖浩校长、亚洲泌尿外科学会主席Jalil Hosseini教授、亚洲泌尿外科学会秘书长邱文祥教授、上海医学会徐建光会长出席了开幕式并致辞。欧洲泌尿外科学会秘书长Christopher Chapple教授、美国泌尿外科学会秘书长Manoj Monga教授、国际泌尿外科学会主席Gerald H Jordan教授也受邀参加了本次大会。此次大会共设有15个专题分会场，不仅有前沿概念的提出，还对泌尿外科亚专业未来走向进行展望。其中精心设计的亚洲泌尿外科专题，集中展示了亚洲泌尿外科学者在泌尿外科发展历程中，在技术、器械、术式、科学研究等方面的发明创造、突出成绩、杰出贡献；亚洲青年泌尿外科医师论坛和亚洲泌尿外科医师培训体系探讨，使本次会议成为面向未来、达成共识、有所成果的典范。会议期间，在亚洲泌尿外科学会常委会的会议上进行了主席徽章的交接仪式。至此，孙颖浩校长正式接任亚洲泌尿外科学会主席一职。

为期4天的大会已圆满落下帷幕。大会的成功举办，向世界展示了我国泌尿外科学的领先科学研究。相信在亚洲泌尿外科学会主席孙颖浩校长的带领下，中国泌尿外科同道在亚洲泌尿外科舞台上将有更加出色的表现，对中国泌尿外科事业和亚洲泌尿外科的发展将做出更大贡献。