乳腺浸润性微乳头状癌临床病理特征及其预后分析

刘月平 丁妍 岳萌 李芳 马力 耿翠芝

·临床研究与应用·

乳腺浸润性微乳头状癌临床病理特征及其预后分析

刘月平①丁妍①岳萌①李芳①马力②耿翠芝②

目的：探讨乳腺浸润性微乳头状癌（invasive micropapillary carcinoma，IMPC）的临床病理特征及预后分析。方法：回顾性分析河北医科大学第四医院2009年1月至2011年12月确诊的65例乳腺IMPC患者，采用免疫组织化学法检测上皮膜抗原（ep⁃ithelial membrane antigen，EMA）表达以确定微乳头成分在肿瘤中所占比例。按微乳头比例≤10%、11%～30%、31%～50%、>50%将患者分为4组，并同时检测ER、PR、HER-2的表达。Kaplan-Meier单因素生存分析中行Log rank检验，采用多因素Cox风险回归模型行生存时间的影响因素分析。结果：65例乳腺IMPC患者中单纯IMPC 12例，IMPC伴浸润性导管癌46例，IMPC伴其他浸润性癌7例。乳腺IMPC中微乳头比例≤10%组为7.69%（5/65）、11%～30%组为44.62%（29/65）、31%～50%组为26.15%（17/65）、> 50%组为21.54%（14/65），4组乳腺IMPC患者中淋巴结转移阳性率差异具有统计学意义（P<0.01）。免疫组织化学法结果显示，ER、PR和HER-2在乳腺IMPC组织中的阳性率分别为76.92%（50/65）、67.69%（44/65）和24.62%（16/65），差异具有统计学意义（P<0.05）。Kaplan-Meier单因素分析显示患者生存时间与淋巴结转移数，微乳头比例，脉管瘤栓，ER、PR、HER-2的表达相关（P< 0.05）。结论：淋巴结转移数，微乳头比例，脉管瘤栓，ER、PR及HER-2的表达均与乳腺IMPC的预后相关。

乳腺癌 浸润性微乳头状癌 临床病理特征 淋巴结转移 免疫组织化学法 预后

乳腺浸润性微乳头状癌（invasive micropapillary carcinoma，IMPC）是一种少见的、具有高度侵袭性的乳腺浸润性癌。1993年，Siriaunkgul等［1］最先报道了9例乳腺浸润性微乳头状癌。乳腺IMPC具有高度的淋巴管侵袭性、多数乳腺IMPC与其他类型乳腺癌混合发生，本研究重点分析乳腺IMPC中微乳头比例与临床病理特征及其转移、预后的相关性。

1 材料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2009年1月至2011年12月河北医科大学第四医院确诊的乳腺IMPC患者65例，所有患者均有完整的临床病理和随访资料。统计诊断时患者年龄、肿瘤大小、有无脉管瘤栓、有无淋巴结转移及转移数等。本研究经过被研究对象或其家属知情同意及医院伦理委员会审核。

1.2 方法

1.2.1 组织病理 手术标本均经10%中性甲醛溶液固定，常规取材、脱水、浸蜡、包埋，切片，苏木素-伊红（HE）染色，镜下观察。按2012年WHO乳腺癌分类形态学标准诊断，同时注明微乳头和非微乳头成分所占比例。

1.2.2 免疫组织化学染色 石蜡标本制成4 μm切片后常规脱蜡至水，抗原修复后按照说明书步骤行免疫组织化学染色。所有病例均经免疫组织化学法检测上皮膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）证实有微乳头区域，并按微乳头比例≤10%、11%～30%、31%～50%、>50%分为4组，同时免疫组织化学染色检测ER、PR、HER-2表达情况。所用一抗均购自福州迈新生物技术开发有限公司。对2011年之前免疫组织化学结果进行重新审片，按照新标准统一诊断，ER、PR细胞核呈棕黄色为阳性。HER-2免疫组织化学法评分标准：无染色或浸润癌细胞≤10%呈不完整、微弱的细胞膜染色为（-）；浸润癌细胞>10%呈不完整、微弱的细胞膜染色为（+）；浸润癌细胞>10%呈不完整和/或弱至中等强度的细胞膜染色或浸润癌细胞≤10%呈强而完整的细胞膜染色为（++）；浸润癌细胞>10%呈强、完整、均匀的细胞膜染色为（+++）。对所有（++）患者行FISH检测，HER-2/第17号染色体着丝粒（CEP17）比值≥2.0或HER-2/CEP 17比值< 2.0，且平均HER-2拷贝数/细胞≥6为扩增。

1.2.3 随访 以电话进行随访，随访时间截至2015年6月5日，总生存时间为从确诊至死亡或末次随访时间，以月为单位。

1.3 统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析。生存分析采用Kaplan-Meier生存曲线，生存曲线的比较采用Log rank检验，生存时间影响因素分析采用多因素Cox风险回归模型。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床病理特征

65例乳腺IMPC患者均为女性，年龄为22～78岁，中位年龄为57岁。肿瘤大小为0.5～6.0 cm。单纯IMPC 12例（18.46%），IMPC伴浸润性导管癌46例（70.77%），IMPC伴其他浸润癌7例（10.77%）。35例可见脉管瘤栓，43例可见淋巴结转移。

2.2 病理学特征

乳腺IMPC细胞呈卵圆形、圆形或不规则小团块排列，部分细胞团呈桑葚状排列，其外周存在锯齿状边缘，部分中心具有小腺腔，乳头状排列，腺腔内无纤维血管轴心。细胞团及周边纤维组织间存在细胞间隙，主要由纤维组织分隔包绕，无明显纤维增生现象。胞浆明显红染、颗粒状，无明显坏死灶。65例乳腺IMPC组织中微乳头比例≤10%为7.69%（5/65），11%～30%为44.62%（29/65），31%～50%为26.15%（17/65），>50%为21.54%（14/65），见图1。

2.3 免疫组织化学结果

EMA在微乳头的外侧缘和腺管样结构的内侧缘呈线状表达。ER、PR和HER-2在乳腺IMPC组织中的阳性率分别为76.92%（50/65）、67.69%（44/65）和24.62%（16/65），差异具有统计学意义（P<0.05）。

2.4 乳腺IMPC中微乳头比例与淋巴结转移的关系

65例乳腺IMPC患者中，淋巴结转移阳性率为66.15%（43/65）。随着微乳头比例≤10%、11%～30%、31%～50%、>50%的升高，淋巴结转移阳性率分别为60.00%（3/5）、51.72%（15/29）、70.59%（12/17）、92.86%（13/14），差异有统计学意义（P<0.05）。

图1 乳腺IMPC中微乳头比例Figure 1 Micropapillary proportion in invasive micropapillary carcinoma(IMPC)

2.5 生存分析

采用Kaplan-Meier进行生存分析，患者微乳头比例、淋巴结转移数、脉管瘤栓、ER、PR、HER-2表达与乳腺IMPC患者生存时间相关，其中ER、PR阳性患者预后较好（图2）。微乳头比例较高、淋巴结转移枚数多、HER-2扩增患者预后较差，差异具有统计学意义（P<0.05，表1）。多因素Cox比例风险回归模型结果显示，年龄、淋巴结转移数，ER、PR、HER2、微乳头比例、肿瘤大小、有无脉管瘤栓均不是IMPC患者生存时间的独立预后因素。（P>0.05，表2）。

图2 乳腺IMPC生存时间相关影响因素Figure 2 Factors influencing survival of breast IMPC patients

表1 65例乳腺IMPC患者临床病理特征及生存分析Table 1 Clinicopathological characteristics and survival analysis of 65 breast IMPC cases

表1 65例乳腺IMPC患者临床病理特征及生存分析（续表1）Table 1 Clinicopathological characteristics and survival analysis of 65 breast IMPC cases（continued）

表2 乳腺IMPC患者生存时间多因素Cox比例风险回归模型分析Table 2 Cox multivariate survival analysis for the survival time of breast IMPC

3 讨论

近年来，乳腺IMPC因其形态与生物学行为的特殊性而被广泛关注。乳腺IMPC好发于中老年女性，有文献报道其发病年龄为33～75岁，中位年龄为53.5岁［2］。本研究65例均为女性，年龄22～78岁，中位年龄为57岁，与文献报道基本一致。

乳腺IMPC是一种由胶原纤维或纤细的纤维脉管分隔成明显的腔隙，及腔隙内的微乳头状结构所构成的肿瘤［3］，EMA在微乳头外侧缘和腔隙内侧缘呈线样阳性表达，是乳腺IMPC的特征性表现。乳腺IMPC作为浸润性乳腺癌的独立类型并不多见，大部分合并其他类型的浸润癌，其中最常见的为浸润性导管癌。文献报道，单纯的IMPC占乳腺癌的2.0%～7.5%［4］，本研究65例乳腺IMPC中单纯IMPC占18.46%，可能由于目前关于乳腺IMPC的诊断标准尚存在分歧。多数情况下乳腺IMPC只是浸润性导管癌的部分形态，究竟微乳头成分占多大比例可诊断为IMPC报道不一。有学者认为临床诊断中微乳头状癌成分≥50%方可诊断为IMPC［5］，但亦有人认为即使微乳头比例<50%也应该诊断为IMPC［6］。付丽等［7］研究表明即使微乳头状癌成分<10%，其转移倾向也明显高于未伴微乳头状癌成分的病例。因此只要肿瘤中含有微乳头结构就应该描述诊断，同时还应标注微乳头状癌成分比例，以引起临床医师的充分重视。

研究证实，乳腺癌ER、PR和HER-2表达对其治疗和预后具有重要意义，且ER、PR高表达和HER-2无表达患者预后较好［4］。既往研究资料显示，IMPC患者ER阳性率为25%～91%，HER-2、PR阳性率分别为18%～100%、13%～82%［4，8-9］，而本研究结果显示ER阳性率为76.92%，HER-2、PR阳性率分别为24.62%、67.69%，与文献报道一致。

有研究报道，淋巴结转移率是乳腺IMPC的主要预后指标，即使微乳头状癌成分少或肿瘤较小时亦可发生淋巴管和脉管侵犯，且其淋巴结转移率明显高于浸润性导管癌，临床预后较差［7，10］。Gokce等［4］报告103例乳腺IMPC中32.6%出现脉管受侵，且79.6%出现腋下淋巴结转移，其转移率远远高于浸润性导管癌。国内也有研究报道微乳头状癌成分与淋巴结转移无关，但微乳头状癌成分≥50%时，平均阳性淋巴结数显著多于微乳头状癌成分<50%的患者［11］。汪成等［12］认为淋巴结转移率高低与微乳头状癌成分的多少、肿瘤大小无关。本研究65例患者可见脉管瘤栓者35例（53.84%），微乳头比例与患者的淋巴结转移数呈正相关。有研究显示乳腺IMPC患者的5年复发率明显高于其他类型乳腺癌，死亡率较高［11，13］。国内有文献报道乳腺IMPC患者的3年总生存率为75%～86%［14］。本研究结果显示，患者微乳头比例、淋巴结转移数、脉管瘤栓、ER、PR、HER-2表达与乳腺IMPC患者生存时间相关，其中ER、PR阳性患者预后较好，微乳头比例较高、淋巴结转移数多、HER-2扩增患者预后较差。但多因素Cox比例风险回归模型结果显示，年龄、淋巴结转移数，ER、PR、HER-2、微乳头比例、肿瘤大小、有无脉管瘤栓均不是IMPC患者生存时间的独立预后因素，说明乳腺IMPC的形成是一个多因素作用的过程，还需扩大样本进一步深入研究。

综上所述，乳腺IMPC具有恶性程度高、淋巴结转移率高、预后差的特点。因此，在临床工作中病理医师应对淋巴结转移和微乳头比例进行关注，即使微乳头比例较小亦应该在病理报告中有所体现，为临床医师实施治疗和判断预后提供依据。

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（2015-09-14收稿）

（2015-11-11修回）

Analysis of clinicopathological characteristics and prognosis of invasive micropapillary carcinoma of the breast

Yueping LIU1,Yan DING1,Meng YUE1,Fang LI1,Li MA2,Cuizhi GENG2

1Department of Pathology,2Department of Surgery,The Fourth Hospital of Hebei Medical University,Shijiazhuang 050000,China

Objective:To investigate the clinicopathological characteristics and prognosis of invasive micropapillary carcinoma (IMPC)of the breast.Methods:Data of 65 IMPC cases obtained from the Fourth Hospital of Hebei Medical University between January 2009 and December 2011 were retrospectively analyzed.The expression of epithelial membrane antigen(EMA)was evaluated using immunohistochemistry(IHC)to detect the micropapillary component in the tumor.The patients were divided into 4 groups based on the percentage of micropapillary component:≤10%,11%-30%,31%-50%,and>50%.Expressions of estrogen receptor(ER),progesterone receptor(PR),and HER-2 were analyzed by IHC.Kaplan-Meier method,Log rank test,and multivariate Cox proportional hazard model were used to determine the factors affecting post-treatment survival.Results:Of the 65 cases,12 were simple IMPC,46 were IMPC with invasive ductal carcinoma,and 7 were other invasive carcinoma cases.The≤10%,11%-30%,31%-50%,and>50% micropapillary component groups comprised 7.69%(5/65),44.62%(29/65),26.15%(17/65),and 21.54%(14/65)of the total cases,respectively.Statistically significant differences were found in the four groups(P<0.01).IHC results showed that the positive rates of ER, PR,and HER-2 in the IMPC tissues were 76.92%(50/65),67.69%(44/65),and 24.62%(16/65),respectively.Statistical differences existed among the groups(P<0.05).Kaplan-Meier method indicated that positive rate of lymph node metastasis,the proportion of IMPC, vascular invasion,and the expression of ER,PR,and HER-2 significantly affect survival time of IMPC cases(P<0.05).Conclusion: Positive rate of nodal metastasis,the proportion of IMPC,vascular invasion,and the expression of ER,PR,and HER-2 are correlated with the prognosis of IMPC.

breast carcinoma,invasive micropapillary carcinoma of the breast,clinicopathological characteristics,lymph node metastasis,immunohistochemistry,prognosis

10.3969/j.issn.1000-8179.2015.22.007

①河北医科大学第四医院病理科（石家庄050011）；②河北医科大学第四医院外一科

耿翠芝 gengcuizhi@hotmail.com

刘月平 专业方向为临床病理学。

E-mail：annama@163.com