精神分裂症神经系统软体征的系统综述

丁 瑞 赵幸福 王 栋 程灶火

精神分裂症神经系统软体征的系统综述

丁 瑞 赵幸福 王 栋 程灶火

目的收集国内外2000年－2014年公开发表的关于精神分裂症神经系统软体征(neurological soft signs，NSS)的文献，综述精神分裂症NSS主要研究领域的最新研究成果，为今后研究精神分裂症NSS提供新的视角和相关理论依据。方法计算机检索PubMed、Embase、中国知网以及万方数据库，检索精神分裂症神经系统软体征的相关文献。由2位评价员按纳入与排除标准筛选文献，评价纳入研究质量并提取原始资料后，综述精神分裂症神经系统软体征的主要研究成果。结果共检索到相关文献407篇，最终纳入25篇。结果显示精神分裂症NSS与精神分裂症阴性症状以及患者认知功能存在一定的相关性，NSS也渐渐显示出潜在的脑区皮层相关性，同时被认为是潜在的精神分裂症内表型之一。结论神经系统软体征对精神分裂症病理机制的确定具有一定的理论意义，同时对精神分裂症临床工作的完善具有指导作用;建议今后的研究对协变量做出更好的控制，拓展被试样本的年龄跨度，增加纵向研究和遗传学证据。

神经系统软体征;精神分裂症;认知功能;内表型

自Kraepelin提出早发性痴呆这一精神分裂症的早期名称以来，精神分裂症一直被认为是一组病因未明的神经精神病性综合征，以一系列神经认知和心理生理缺陷为主要特征［1］。神经系统软体征(neurological soft signs，NSS)作为一种神经系统功能缺陷，一直被广泛关注，近年来关于NSS的研究为精神分裂症的精神病理机制及其诊疗提供了重要参考［2］。

传统上，NSS被定义为一组轻微的神经系统功能障碍体征，在精神分裂症患者中，NSS主要表现为感觉统合、运动控制以及抑制功能的缺陷［3］，其可能反映了大脑皮层－皮层下环路的一般性功能紊乱，但缺乏具有特异性的脑区定位［4］。近年的研究提示NSS具有可测查的脑区异常，传统对NSS的假设已慢慢被纠正过来，现普遍认为其具有可辨别的脑区皮层相关性［5］。NSS在很多精神障碍中均可能被检出，如精神谱系障碍，孤独谱系障碍以及强迫障碍［6－7］;同时NSS也可能发生在健康人群中，尤其是老年人群［8］。但大量研究显示精神分裂症患者NSS发生率为50%～73%，远高于其在健康人群中5%的发生率，也高于其他精神障碍患者［1－2］。2007年Compton等［9］研究发现精神分裂症患者的亲属相对于健康人群也有更高的NSS发生率，但其高发的原因并未得到一致结论。

大量的结构式工具可被用来评估NSS的严重程度，包括Woods量表(the Woods Scale)，简明神经学检查(the Condensed Neurological Examination，CNE)，改良量化神经学量表(the Modified Quantified Neurological Scale，MQNS)，海德堡量表(Heidelberg Scale)，剑桥神经病学目录分量表(Cambridge Neurological Inventory，CNI)，神经软体征量表(the Neurological Soft Sign Scale，NSSs)，简明运动量表(Brief Motor Scale，BMS)和神经功能评估量表(Neurological Evaluation Scale，NES)。上述量表各有利弊，NES因其具有良好的心理测量学属性和便捷的操作性，在研究中得到较其他工具更加广泛的应用［2］。NES包括25个条目，分别评估被试神经软体征的4个方面:神经系统基本功能、感觉统合、运动协调以及复杂序列运动功能［3］。

一直以来，精神分裂症NSS得到广泛的关注和深入的研究，其研究主要集中在以下三个方面:NSS与精神分裂症患者的精神症状以及神经认知功能缺陷的关系，NSS的脑形态学研究及其作为精神分裂症内表型的研究。本文就以上三个方面近年来的发展，结合影响精神分裂症NSS的协变量做一系统综述，以期对未来本领域的研究和临床实践提供借鉴。

1 材料与方法

1.1 检索策略计算机检索中国知网(CNKI)、万方数据库(Wanfang Data)、PubMed以及Embase. com，查找精神分裂症神经系统软体征的相关文献，检索时限均从各数据库建库至2015年1月1日。以主题词结合自由词的方式进行检索，具体检索词包括“精神分裂症”、“神经系统软体征”、“schizophrenia”、“neurological soft signs”、“softsigns”以及“NSS”，检索式为“神经系统软体征AND精神分裂症”、“((((neurological soft signs)OR soft signs)OR NSS))AND schizophrenia”。

1.2 纳入排除标准

1.2.1 纳入标准①原始量性研究;②2000年－2014年公开发表的关于精神分裂症NSS的相关文献;③被试的选择和病例诊断有明确标准:原始研究被试为精神分裂症患者，若存在对照组，则对照组被试需要在性别以及年龄上严格与病例组匹配;病例需符合《精神障碍诊断与统计手册(第4版)》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Fourth edition，DSM－IV)中精神分裂症诊断标准;④各研究对样本大小有明确的描述;⑤NSS的评价工具有良好的信效度;⑥中文或英文文献。

1.2.2 排除标准①对于研究内容相近的文献通读全文，删除年份较旧的文献;②数据不完整，设计有缺陷(如未能合理地控制或处理混淆变量的影响)的文献;③个案研究和评论性文章。

1.2.3 文献筛选、资料提取和质量评价由2名评价员(丁瑞＆王栋)根据纳入排除标准独立筛选文献，提取资料和评价纳入研究的方法学质量，并交叉核对，若遇分歧，通过讨论或由第三方(赵幸福)再次审核。采用预先制定的资料提取表提取资料，主要提取内容包括:①纳入研究的基本情况;②纳入患者的基本特征;③研究设计类型及方法学特征;④NSS评价工具。根据Critical Appraisal Skill Program(CASP)［10］评价纳入研究的方法学质量。

2 结果

2.1 文献检索结果共检索出相关中英文文献407篇，剔除重复文献后余249篇，根据文献纳入和排除标准最终纳入25篇，纳入文献中发表于2008年－2014年的有15篇，占所有纳入文献的60%，文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献检索和纳入流程图

2.2 纳入研究的基本特征及质量评估纳入研究总体质量中等以上，纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究基本特征

2.3 精神分裂症的NSS与精神症状以及神经认知功能的关系

2.3.1 精神分裂症的NSS与精神症状NSS与精神分裂症精神症状的关系一直以来都是研究的重点，目前大部分研究指出精神分裂症的NSS与其阴性症状显著相关，而其与阳性症状的关系尚无统一结论，但多倾向于两者之间无相关关系［8］。Chan等［1］对34个关于精神分裂症NSS的研究进行了Meta分析，发现NSS量表总评分与精神分裂症患者的阴性症状评分以及精神症状总评分呈正相关(r=0．252，0．327，P均＜0.05)。Chan等［8］在一定程度上验证了Bombin等的研究结论:相较于以阳性症状为主的患者，精神分裂症阴性症状患者的NSS更加突出。虽然精神分裂症患者的NSS与其阳性症状无直接的相关关系，但有研究报告显示NSS会随着患者阳性症状的缓解而得到改善［11］，这可能是因为NSS受到患者阳性症状的间接影响。Prikryl等［12］对首发精神分裂症患者进行的研究显示，患者NES总评分以及分量表评分会随着患者症状进入缓解期而下降(Z=2．33，P=0.02)，而症状未达到缓解期标准患者的NES总评分则出现上升(Z=2．20，P=0.03)。但Sewell等［3］对NES的因素分析却发现，因素一(包括视听整合、记忆、皮肤书写等)与阳性和阴性症状量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)的阳性症状评分呈负相关(r=－0．23，P＜0.05)。

2.3.2 精神分裂症的NSS与神经认知功能神经认知功能障碍现已被认为是精神分裂症的核心症状之一，主要表现在认知的多个领域，如注意、执行功能、工作记忆、情景记忆、感觉加工等［13］，其在精神分裂症患者中的发生率达75%［14］。同时有研究表明，精神分裂症患者的神经认知缺陷在视觉运动加工、语义记忆及言语学习等方面表现得更加明显［15］。精神分裂症NSS与其神经认知功能的关系近年来受到越来越多的关注和重视。Mohr等［16］对首发精神分裂症患者的NSS与其神经认知功能表现的关系进行了研究，发现两者显著相关(－0.48＜t＜－0．23，P均＜0.05)，患者的NSS能够预测其在神经心理测评上的总体表现，但无法预测其具体表现。Chan等［17］利用结构方程模型对精神分裂症患者的NSS及其与神经认知功能之间的关系进行了分析，发现精神分裂症患者的NSS与执行注意功能(r=－0．56，P＜0.01)、语义记忆(r=－0．47，P＜0．01)以及视觉记忆(r=－0．54，P＜0.01)显著相关。虽然有大量的研究支持精神分裂症的NSS与神经认知功能存在显著的相关关系(0.476＜r＜0．583，P均＜0．01;0．375＜r＜0．422，P均＜0.05)［18－19］，但患者的认知功能会受到年龄、受教育程度、性别和社会经济地位等人口学变量的影响，NSS作为神经系统功能则不会受以上因素影响［9］;同时在健康人群中也发现NSS与神经认知功能显著相关［9］，这些都使得在精神分裂症患者中发现的这种相关关系显得并不牢靠。针对此，Zefiro等［20］进行了一次大样本研究，病例组为首发精神分裂症的流行病学样本，以正常人群为对照组，研究根据NES评分将两组被试分为NSS低损伤组、中等损伤组和高损伤组，研究发现:①在精神分裂症患者组中，基于各个分量表评分的不同损伤组在认知领域的总体表现均显示出显著差异(F=235，0．001＜P＜0.02);而在对照组中，只有基于感觉统合(Sensory Integrative)评分和序列运动(Motor Sequencing)评分的损伤组之间的认知总体表现才显示出显著差异(F=151，0．03＜P＜0.04);②精神分裂症患者组中，NSS不同损伤组的记忆、言语能力、视知觉及执行功能有显著差异(5.6≤F≤17．0，0．001＜P＜0.002)，而对照组则未表现出上述结果。Zefiro的研究运用创新式的分组方法从一个全新的角度论证了NSS与神经认知功能的关系，所得结果也与之前的研究基本一致，并得到了后来研究的支持［3］。

关于NSS的脑形态学研究也为精神分裂症NSS与其神经认知功能缺陷的相关关系提供了一定的证据。利用NES进行的研究发现，感觉统合体征(Sensory Integrative Signs)与患者额叶以及颞叶相关区域的功能显著相关(P＜0.002)［21－22］，运动协调体征(Motor Coordination signs)则与患者的皮层下组织如基底神经节有关［21］，另外有研究提示序列运动体征(Motor Sequencing Signs)与患者尾状核显著相关(t=－4．0，P＜0.05)［23］。众所周知，这些皮层以及皮层下脑区在神经认知功能的发挥中扮演着重要角色。近年来研究结果较为一致的是额叶与NSS的关系，序列运动体征中的检查条目“拳－边－掌”可以被看作是额叶功能的表现［5］。精神分裂症的NSS和神经认知功能的研究都指向同一缺陷:患者背外侧前额叶皮层的功能紊乱［3］;这个发现也得到了Niendam等［24］研究的支持，该研究发现相较于正常对照组，精神分裂症患者及其高危人群在认知任务中都出现了背外侧前额叶激活程度的降低。上述发现与前人的研究基本一致［9］，提示精神分裂症NSS和其神经认知缺陷可能具有相同的精神病理学基础。

2.4 精神分裂症NSS的脑形态学研究从NSS的传统定义来看，NSS缺乏具有特异性的脑区定位［3］，然而临床上仍然通过检查额叶、顶叶、颞叶和枕叶的某些功能来实现对NSS的评估。虽然传统认为NSS的定位价值很低，但早期仍有研究发现NSS中的运动持续(Motor Perseveration)与背外侧前额叶皮层的损伤相关［25］。近年来由于磁共振成像等先进技术的广泛应用，越来越多的研究提供了NSS具有明确脑区相关性的证据［1，21－22］。

精神分裂症NSS的脑形态学研究对于大脑皮层以及皮层下组织都有涉及。在首发精神分裂症患者中观察到了患者下额叶以及双侧中央前回体积的减小，而这些患者都表现出了一定程度的神经软体征［22，26］。另有研究发现，首发精神分裂症患者的NSS与颞叶以及顶叶均显著相关(3.39≤t≤4．54，P均＜0.001)［22］。研究发现精神分裂症NSS的神经基础并不只局限于大脑的皮层组织，也可能涉及皮层下区域［27］。如在涉及小脑NSS的研究中，发现精神分裂症患者双侧小脑体积减小，与患者NSS的运动调节分量表评分显著相关(Z=4．55，P＜0.034)［26］。其他的皮层下组织如尾状核［23］、基底神经节以及丘脑［28］与NSS的关系，也得到实证研究的支持。

Zhao等［27］对21个NSS的磁共振研究进行了Meta分析，发现NSS与患者中央前回、小脑、额下回以及丘脑组织之间显著相关，支持将NSS定义为精神障碍的“小脑－丘脑－前额叶”脑网络模型功能紊乱的表现形式。

2.5 NSS作为精神分裂症的内表型研究内表型介于基因型和表现型之间，内表型的优势明显，比疾病本身更少地受到遗传和环境因素的影响，同时又比疾病的外在行为表现更加接近疾病的生物学基础，因此其对于精神疾病的基因学和病因学研究以及疾病诊断和分类的生物学基础的建立具有重要意义。

Gottesman等［29］于2003年正式提出了内表型需满足的标准:①可遗传;②状态独立，具备稳定性;③与疾病共存;④患者亲属的内表型比其在一般人群中的比率高;⑤在家系中，内表型和疾病相分离。上述标准中，“可遗传”和“稳定性”是最重要的两点。精神分裂症的内表型研究由来已久，近年来越来越多的研究提示NSS有希望成为精神分裂症的潜在内表型之一。关于精神分裂症NSS遗传性的研究较为少见，Sanders等［30］利用NES评估了来自具有精神谱系障碍病史的8个家庭的96个被试的NSS，发现NSS的遗传估计具有统计学意义，尤其是其中的“运动软体征”。但是Hyde等［31］的研究却只在精神分裂症患者的健康亲属中发现了极为有限的遗传性。作为精神分裂症的内表型，NSS必须在一段时间内具有相对稳定性，不受疾病活动状态的影响。在疾病发展过程中的各个阶段以及不同年龄段的精神分裂症患者中，NSS均有检出［32］，同时在精神分裂症高危人群中，如分裂型人格障碍患者［33］和精神谱系障碍的健康亲属中，也发现了一定程度的NSS［34］。Niethammer等［35］的单卵双生子研究(其中有13对双生子为单方面患有精神谱系障碍，17对为健康对照)发现，未受疾病影响的单卵双生子的NSS量表总评分高于健康对照组，低于患病双生子(F=6．0，P=0.02)。大量的家系研究也提示，精神谱系障碍患者的健康亲属NSS的受损程度普遍高于健康家庭人群，却低于患者［32］。

关于NSS作为精神分裂症内表型的研究虽然尚未得到公认一致的结论，但却推动了精神分裂症内表型研究的进展，并为精神分裂症遗传基因的确定及其精神病理学的进一步发展提供了一个清晰的方向和重要参考。

2.6 精神分裂症NSS的协变量在精神分裂症NSS的研究中存在很多的混淆因素，如人口统计学变量(年龄、性别、受教育程度等)、药物、病程、利手、治疗情况、共病等［1］，且关于混淆因素的研究并未得到一致的结论。其中关注较多的混淆因素有年龄、药物、病程等。有研究发现抗精神病药剂量［9］和安定药物的剂量［36］与NSS的严重程度之间并无显著关系，但Merriam等［37］却报告抗精神病药的高剂量与患者前额叶体征(Prefrontal Sign)的恶化以及顶叶体征(Parietal Sign)的好转显著相关。而病程对于NSS的严重程度和流行率的影响也尚无一致结论，既有研究表示软体征在疾病发展过程中会持续存在或者恶化［38］，也有研究发现在精神分裂症首次发病6个月后，软体征出现了好转［10］。目前得到较为一致的结论是年龄对于NSS的影响，随着年龄的增长，神经系统会出现各项能力的减退［39］。

3 讨论

本系统综述发现，NSS在精神分裂症中的发生率高于其在健康人群和其他精神障碍患者中的发生率，对精神分裂症的精神病理机制研究具有重要的意义。多个研究均提示NSS和精神分裂症的神经认知功能存在显著的相关关系，软体征和认知的具体领域，如工作记忆、执行功能等，相关性更加突出;相对于精神分裂症NSS总评分，NSS各分量表评分与具体认知功能的联系更加紧密。综述发现精神分裂症患者的NSS以及神经认知功能［24］与精神分裂症的精神症状均存在一定程度的相关，尤其是阴性症状，大部分的研究提示其与精神分裂症NSS显著相关。同时，脑形态学的发展也为NSS与精神分裂症神经认知功能之间的关系提供了证据，另外脑形态学研究的发展也渐渐表明NSS并不“软”，相反，其具有潜在的脑区定位和脑网络通路的异常。作为精神分裂症潜在的内表型之一，NSS也得到了关注，精神分裂症的遗传学研究给出了NSS具有一定家系遗传性的证据，这些研究表明NSS有希望成为精神分裂症的生物学指标之一。

然而就目前来说，研究还需要进一步拓展以及更加深入。影响精神分裂症NSS的混淆变量复杂多样，大多数研究中对其的控制不足，且目前专门致力于NSS协变量的研究较少，需要更多的研究以深入了解NSS与其混淆因素的关系，才能设计出更加合理的实验，得到关于NSS的更为准确、稳定的结果，方能为临床治疗提供更加切合实际的指导。本综述发现对首发以及慢性精神分裂症患者NSS的研究较为丰富，缺少对早发型精神分裂症NSS的研究，在以后的研究中需要补充;纳入的大多数研究为横断面研究，纵向研究较少，需要增加这类型的研究以探讨精神分裂症患者NSS随病情变化受到的影响以及其对不同治疗方案的反应。NSS作为精神分裂症内表型的研究得到了很大的发展，但是关于NSS的遗传学证据较少，关于NSS的基因学的研究更是缺乏。另外脑形态学研究也需进一步深入，在形成脑网络异常假说的基础上进一步进行数据挖掘，从而为精神分裂症病因学研究提供新的视角，为精神分裂症的临床诊断分类提供新的依据，也为其治疗提供更加准确的指导，减少疾病恶化的风险，改善用药，制定更加合理的诊疗计划，改善患者的预后。

本研究纳入了近15年来公开发表的关于精神分裂症NSS的文献25篇，综述了精神分裂症NSS的各个研究主题，较为全面地反映了近年来此领域的研究现状，对该领域研究的限制和不足也做了简单的概括，以期对未来的研究和方向提供一定的参考。本次综述纳入的研究未包括未发表的研究，难以规避发表偏倚，且对于精神分裂症的各个研究主题未进行Meta分析，故今后研究将着重于对精神分裂症NSS的原始研究进行定量分析以及更深化的讨论。

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Neurological soft signs in patients with schizophrenia:a systematic review

DING Rui1，ZHAO Xing－fu2，WANG Dong2，CHENG Zao－huo21Academy of Humanity and Management，Wannan Medical College，Wuhu241002，China
2Wuxi Mental Health Center，Wuxi214151，China

ObjectiveTo collect published literatures about neurological soft signs(NSS)of schizophrenia and review the latest development in mainly fields of NSS in patients with schizophrenia based on the papers published from 2000 to 2014 at home and abroad，with an attempt to provide a new prospective and related theoretical evidence for studying NSS in patients with schizophrenia. MethodsMajor online database including PubMed，Embase，CNKI and Wanfang data were searched with the key words"neurological soft signs"and"schizophrenia".The literatures were filtered according to the inclusion－exclusion criteria，independently by two raters who then extracted key information，on the basis of papers enrolled and evaluated through Critical Appraisal Skill Program，as foundation of the review.ResultsFinally 25 studies were enrolled among 407 papers searched.The analysis shows that the NSS of schizophrenia is to some extent correlated with negative symptoms and neurocognition functions in patients with the disorder，and NSS showed the significant correlation with cortex;NSS has been considered as one of the potential endophenotype of schizophrenia. ConclusionNSS has been of some significance on developing pathogenesis of schizophrenia and helping improve clinical practice of the disorder.Further studies are suggested that covariates should be controlled more strictly，and age range be extended into earlyonset patients，with increasing longitudinal study and genetics evidence.

Neurological soft signs;Schizophrenia;Cognition function;Endophenotype

R749.3

A

10.11886/j.issn.1007－3256.2015.06.022

2015－10－14)

江苏省自然科学基金(BK2012545)

241002芜湖，皖南医学院(丁瑞);214151无锡精神卫生中心(赵幸福，程灶火，王栋)

赵幸福，Email:drzxf@hotmail.com