阿立哌唑和利培酮对精神分裂症患者自发脑活动的不同影响

常 鑫 罗 程 侯昌月 陈 琳 陈 曦 贺 辉 段明君 蒋宇超 尧德中

阿立哌唑和利培酮对精神分裂症患者自发脑活动的不同影响

常 鑫 罗 程 侯昌月 陈 琳 陈 曦 贺 辉 段明君 蒋宇超 尧德中

目的探究临床常用抗精神病药物阿立哌唑和利培酮对精神分裂症患者自发性脑活动的不同影响。方法纳入就诊于成都市第四人民医院的长期服用阿立哌唑进行单药治疗的精神分裂症患者9例，服用利培酮单药治疗的精神分裂症患者10例，进行静息态功能磁共振(fMRI)扫描。分析两组患者fMRI信号的分数低频振幅(fALFF)的组间差异。结果与阿立哌唑组比较，利培酮组fALFF显著降低的脑区有双侧壳核、嗅皮质、尾状核、眶部额下回和右侧苍白球;fALFF显著增高脑区有左侧颞中回和左侧缘上回(P＜0.05)。结论阿立哌唑和利培酮会对大脑产生不同影响，差异脑区符合两种药物的不同药理机制。

阿立哌唑;利培酮;低频振幅;精神分裂症

利培酮和阿立哌唑都是目前临床上治疗精神分裂症常用的非典型抗精神病药物(Atypical Antipsychotic，AAPS)，对多巴胺(Dopamine，DA)和5－羟色胺(5－hydroxytryptamine，5－HT)有很好的亲和性。以往研究表明，精神分裂症阳性症状如幻觉、妄想可能与大脑边缘系统和DA功能亢进有关，而阴性症状可能是投射到额叶及前额叶皮层的DA功能降低的结果。同时发现5－HT系统与精神分裂症的阳性症状及抗精神病药物所致的锥体外系副反应(Extra Pyramidal Symptoms，EPS)有密切的联系［1］。因此，从第一代抗精神病药物(FGAs)的单一D2受体拮抗剂作用发展到以利培酮为代表的第二代抗精神病药物(SGAs)，在阻断D2受体的同时还能阻断5－HT2A受体，相比于FGAs，产生的EPS较少，并对阴性症状有一定的疗效［2］。到第三代抗精神病药物(TGA)如阿立哌唑，对D2受体不再表现为单一拮抗作用，它包含D2和5－HT1A受体的部分激动剂，同时对5－HT2A完全拮抗［3－4］，能减少中脑－皮质通路和黑质纹状体通路所不需要的D2拮抗作用，使其对阴性症状的疗效更具优越性［5］，因而也极少产生EPS［6］。在临床上，由于患者对这两种药物的耐受性表现出个体差异，所以阿立哌唑和利培酮都是临床常用的抗精神病药物。

目前，较多的相关研究主要从安全性、预后以及药理作用的角度对比这两种药物，而直接比较长期服用这两种药物所产生的脑功能活动差异的研究较少。因此，本研究用静息态功能磁共振(fMRI)技术分析这两种药物对脑自发活动的改变。

1 对象与方法

1.1 对象为2013年7月－2015年2月在成都市第四人民医院住院的精神分裂症患者。入组标准:①符合《国际疾病分类(第10版)》(International Classification of Diseases，tenth edition，ICD－10)精神分裂症诊断标准;②病程≥2年;③汉族;④右利手;⑤分别单独服用阿立哌唑或利培酮进行治疗。排除标准:①患有严重躯体疾病、物质依赖和神经系统疾病者;②MRI检查无法进行(有金属植入物，幽闭恐惧症或处于妊娠期等)或不配合者。共入组19例，其中服用阿立哌唑单药治疗者9例，服用利培酮单药治疗者10例，两组年龄、性别、受教育年限、病程、PANSS评分在最大程度上进行了匹配。所有对象在了解本研究的目的和流程下签署知情同意书。本研究通过成都市精神卫生中心伦理委员会审查。

1.2 磁共振成像扫描使用电子科技大学磁共振成像中心GE DISCOVERY MR 750 3.0T超导磁共振扫描仪，8通道相控阵头正交线圈(8HRBRAIN)分别对两组患者进行扫描。在扫描过程中用配套的泡沫垫固定患者头部，仰卧，被要求闭上双眼，尽量不作思考。扫描序列包括:①定位像;②T1结构像［采用快速扰相梯度回波(3D FSPGR)序列:层数= 154，层厚/层间距=1/1mm，翻转角=9°，重建矩阵=256×256，FOV(视野)=25.6×25.6cm2，TR(重复时间)/TE(回波时间)=5.964/1.976ms］;③静息态fMRI像［采用T2平面回波－梯度回波成像(EPI－GRE)序列:层数=35，层厚/层间距= 4/4.4mm，翻转角=90°，重建矩阵=64×64，FOV (视野)=24cm×24cm，TR(重复时间)/TE(回波时间)=2000/30ms］，总共8分30秒。所有扫描均在同一台机器上采用相同扫描参数完成。

1.3 数据处理使用SPM8软件(http://www.fil. ion.ucl.ac.uk/spm)进行图像预处理。因机器稳定性和被试适应环境，剔除前5个时间点，保留静息态时间序列250个时间点的数据。进一步预处理包括:头动校正，将头动平移＞1mm和(或)转动＞1°的数据剔除，然后配准到标准蒙特利尔(Montreal Neurological Insititute，MNI)空间，并重新采样为3mm×3mm× 3mm，最后对图像数据以4mm×4mm×4mm全宽半高(Full－Width at Half Maximum，FWHM)进行高斯平滑，以提高图像的信噪比，将预处理后的数据采用线性回归的方式去除其线性漂移。分数低频整幅(Fractional Amplitude of Frequency Fluctuation，fALFF)计算使用REST 1.8软件(http://www.restfmri.net/ forum/REST_V1.8)，具体方法即将全脑内每一个体素的时间序列从时域转换到频率后得到频谱，频谱内每一频率的能量都和该频率在时域下的振幅成比例，因此计算求得频谱内每一频率段的平方根，将0.01～0.08Hz内振幅之和除以整个频率范围内的振幅之和，即得到fALFF值。最后将每个体素的fALFF值除以全脑平均的fALFF值，以去除个体差异，即得到每个体素标准化后的fALFF值(mfALFF)。

1.4 统计方法使用REST 1.8自带的工具包对阿立哌唑组和利培酮组标准化后的fALFF值(mfALFF)分别进行正态性检验，并对P＞0.05的体素个数占全脑体素个数的比率进行统计。组间fALFF比较采用两独立样本t检验。本研究为排除两种药的不同服药剂量可能对结果造成的影响，根据以往研究，以氯丙嗪作为等效药物，将两种药物的服药量(100 mg氯丙嗪=1.32 mg利培酮=6.42 mg阿立哌唑)进行转换［7］，并作为协变量考察。当组间差异满足P＜0.05 (AlphaSim校正)，簇大小＞5440 m3(85个体素)时，认为这些脑区差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较两组年龄、性别、受教育年限、病程、服药量及PANSS总评分差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 两组患者基线资料比较

2.2 两组患者fALFF值统计结果阿立哌唑组和利培酮组P＞0.05的体素个数分别为67144和66362，占全脑体素个数的比率分别为94.79%和93.67%，因此基本符合正态分布。对两组fALFF值进行两独立样本t检验。结果显示，与阿立哌唑组相比，服用利培酮的患者双侧壳核、嗅皮质、尾状核、眶部额下回和右侧苍白球fALFF值显著降低;左侧颞中回，以及左侧缘上回fALFF值显著增高，差异均有统计学意义(P＜0.05)。见图1、表1。

图1 两组fALFF差异脑区图

3 讨论

相对于功能连接或功能整合的分析方法，Zang等［8］提出的低频振幅(Amplitude of Low Frequency Fluctution，ALFF)较能直接地反映局部脑区自发性神经活动的强度。随后，邹启红等［9］发现ALFF值可能不仅反映局部自发性神经活动的强度，对生理噪音也有一定的敏感性，因此提出了分数低频振幅的计算方法。本研究采用该方法对分别单独服用阿立哌唑和利培酮治疗的精神分裂症患者的局部自发性神经活动的强度进行分析。

以往研究发现，哺乳动物中枢神经系统内的DA递质在尾状核、壳核内的含量最高，其次为黑质和苍白球，这些区域内DA含量约占全脑总含量的80%以上［10］。而鉴于利培酮对于DA受体的完全拮抗作用和阿立哌唑对于DA受体的部分激动作用，可以预期两组被试尾状核、壳核、苍白球等脑区的DA含量会有一定差异。根据本研究结果，服用利培酮治疗者的上述脑区，其fALFF值显著低于服用阿立哌唑药物治疗者，提示fALFF值(主要反映局部自发性神经活动的强度)与DA含量呈正相关。另外，目前对人脑内DA能通路的研究发现，其主要有四条通路:①中脑－皮质通路，②中脑－边缘系统通路，③黑质－纹状体，④结节－漏斗通路［11］。其中起于中脑黑质，止于纹状体(尾状核、壳核和杏仁核)的黑质－纹状体通路属于锥体外系统，对运动功能起综合调节作用［12］。利培酮的药物作用会抑制这一区域的部分D2受体，从而导致患者在接受药物治疗时产生一定的不良反应，如肌张力增加，静坐不能等EPS症状。临床研究也表明，服用阿立哌唑治疗的精神分裂症患者相对于服用利培酮者确实较少产生锥体外系副作用［13－14］。因此，综合本研究结果，这一区域(尾状核，壳核等)的fALFF值下降可能反映了该区域DA含量下降，同时也与EPS有一定关系。

Kanahara等［15］发现相比于无阴性症状的患者，阴性症状组患者右侧眶额叶血流量显著降低，提示眶额叶区域与精神分裂症患者的阴性症状存在相关性。临床研究表明阿立哌唑对精神分裂症患者的阴性症状有较好的疗效。而本研究发现，相对于利培酮组，阿立哌唑组的右侧眶部额下回的fALFF值显著增高，为阿立哌唑能有效治疗阴性症状提供了影像学证据。

以往研究表明，左侧颞中回和左侧缘上回可能与精神分裂症患者的幻听症状相关［16］。另外，有研究者发现反映自发性脑活动的ALFF值与阳性症状呈负相关［17］。由于利培酮对某些特定的阳性症状，如幻听等，相对于阿立哌唑有更好的疗效，因此，本研究中利培酮组有更低的缘上回和颞中回的ALFF值，可能与其能更好地治疗阳性症状有关。

综上所述，本研究对长期服用两种不同药理作用机制药物的患者进行研究，发现fALFF值所反映的局部脑区自发性神经活动确实存在差异。而这种因服药而导致的差异持续存在，是否会对患者大脑的可塑性、功能以及不同症状的预后等产生其它影响值得进一步研究。从另一个角度来讲，本研究结果所反映出的服用不同药物的两组患者在静息状态下，局部脑区存在自发性神经活动的强度差异，提示在后续研究中，对慢性或已经服药的精神分裂症患者的数据进行分析时，不仅需要考虑药物剂量的影响，还应该考虑两种药物本身所造成的差异。

表2 阿立哌唑组和利培酮组的fALFF值比较

［1］徐学兵，代明月，周保.利培酮治疗首发精神分裂症23例临床观察［J］.宁夏医学杂志，2002，24(3):167－167.

［2］郑广翔，徐淼.从阿立哌唑的药理学特性看其疗效和副作用［J］.神经疾病与精神卫生，2008，8(6):487－489.

［3］Bardin L，Auclair A，Kleven MS，et al.Pharmacological profiles in rats of novel antipsychotics with combined dopamine D2/serotonin 5－HT1A activity:comparison with typical and atypical conventional antipsychotics［J］.Behav Pharmacol，2007，18(2):103－118.

［4］Kilcuchi T，Burris KD，Jordan S，et al.Aripiprazole:a dopamine－serotonin system stabilizer［J］.European Psychiatry，2002，17 (Suppl 1):103.

［5］Jordan S，Koprivica V，Chen R，et al.The antipsychotic aripiprazole is a potent，partial agonist at the human 5－HT1A receptor［J］.Eur J Pharmacol，2002，441(3):137－140.

［6］苏伟.阿立哌唑和利培酮对首发精神分裂症的社会功能及代谢相关指标的对照研究［D］.苏州:苏州大学，2013.

［7］Andreasen NC，Pressler M，Nopoulos P，et al.Antipsychotic dose equivalents and dose－years:a standardized method for comparing exposure to different drugs［J］.Biol Psychiatry，2010，67(3):255－262.

［8］Zang YF，He Y，Zhu CZ，et al.Altered baseline brain activity in children with ADHD revealed by resting－state functional MRI［J］.Brain Dev，2007，29(2):83－91.

［9］Zou QH，Zhu CZ，Yang Y，et al.An improved approach to detection of amplitude of low－frequency fluctuation(ALFF)for resting－state fMRI:fractional ALFF［J］.J Neurosci Methods，2008，172 (1):137－141.

［10］龚平原.多巴胺、5－羟色胺和谷氨酸递质系统相关基因与人类认知能力的关系研究［D］.西安:西北大学，2010.

［11］汪春运.多巴胺能的中枢效应和药物治疗［J］.四川精神卫生，2012，25(2):117－120.

［12］王从杰，蔡则环.非经典抗精神病药研究进展［J］.四川精神卫生，1999，12(3):213－215.

［13］夏静，杨柳，王旭梅.阿立哌唑与利培酮治疗门诊首发精神分裂症病人的对照研究［J］.四川精神卫生，2009，22(1):15－18.

［14］吴国君，易正辉，龙彬，等.阿立哌唑、利培酮及氯丙嗪对精神分裂症疗效及认知功能的影响［J］.四川精神卫生，2008，21 (3):146－148.

［15］Kanahara N，Sekine Y，Haraguchi T，et al.Orbitofrontal cortex abnormality and deficit schizophrenia［J］.Schizophr Res，2013，143(2):246－252.

［16］史家波，张志珺，郝贵峰，等.男性精神分裂症患者脑侧化与幻听的功能磁共振成像研究［J］.中华精神科杂志，2007，40(2): 65－69.

［17］Bentaleb LA，Beauregard M，Liddle P，et al.Cerebral activity associated with auditory verbal hallucinations:a functional magnetic resonance imaging case study［J］.J Psychiatry Neurosci，2002，27(2):110.

Different effects of taking aripiprazole and risperidone on spontaneous brain activity in schizophrenics

CHANG Xin1，LUO Cheng1，2，HOU Chang－yue1，CHEN Lin2，CHEN Xi2，HE Hui2，DUAN Ming－jun1，3，JIANG Yu－chao1，YAO De－zhong1，21Key Laboratory for NeuroInformation of Ministry of Education，School of Life Science and Technology，University of Electronic Science and Technology of China，Chengdu610054，China

2Center for Information in Medicine，International Joint Research Center for neuroInformation(Ministry of Science and Technology of China)，University of Electronic Science and Technology of China，Chengdu610054，China

3Department of Psychiatry，The Fourth People＇s Hospital of Chengdu，Chengdu610036，China

*Corresponding author:LUO Cheng，E－mail:chengluo@uestc．edu．cn

ObjectiveTo explore the difference in effects of taking two different kinds of drugs aripiprazole and risperidone on spontaneous brain activity among schizophrenics.MethodsNineteen patients(9 patients taking aripiprazole and 10 patients taking risperidone)，who were recruited in the Fourth People＇s Hospital of Chengdu were underwent a resting－state scanning at the Center for Information in Medicine of University of Electronic Science and Technology of China.Two groups＇fractional amplitude of low－frequency (fALFF)value were calculated and compared using two sample t－test.ResultsCompared with the aripiprazole group，risperidone group showed significantly decreasing areas of fALFF，including bilateral putamen，olfactory，caudate，orbitofrontal and right pallidum;left middle temporal gyrus and left supramarginal gyrus where also shown to have increasing areas.ConclusionIndeed，there are different effects of taking aripiprazole and risperidone on spontaneous brain activity in schizophrenics，which is consistent with the pharmacological mechanism of two drugs.

Aripiprazole;Risperidone;fALFF;Schizophrenia

R749.3

A

10.11886/j.issn.1007－3256.2015.06.003

2015－12－07)

国家自然科学基金(81471638)

610054成都，电子科技大学生命科学与技术学院，神经信息教育部重点实验室(常鑫，罗程，侯昌月，段明君，蒋宇超，尧德中);610054成都，电子科技大学信息医学研究中心，神经信息国际联合研究中心(科技部)(罗程，陈琳，陈曦，贺辉，尧德中);610036成都市第四人民医院精神科(段明君)

罗程，E－mail:chengluo@uestc.edu.cn