帕金森病异质性的质子磁共振波谱研究

潘晓波 卓文燕 杜中立 杨建豪 陈 超 凃 宇

广东珠海市人民医院神经内科 珠海 519000

原发性帕金森病（IPD）是中老年人常见的中枢系统变性疾病之一，主要临床表现是静止性震颤、强直和运动减少及姿势反射障碍四主征，研究发现IPD 四主征的出现具有不均衡性，即有的患者震颤典型、明显，但强直、姿势障碍少见，而另一部分患者则自始至终未见明显的静止性震颤，且不同症状类型的IPD 患者智能改变的发生率、出现早晚及严重程度等也明显不同［1-2］，推测这种异质性可能源于IPD 的解剖、生化及神经病理学的异质性，从而严重影响了临床疗效及预后［3］。质子磁共振波谱1H-MRS是目前唯一无创性研究人体器官组织代谢生化改变及化合物定量分析的影像学检测方法［4］，研究表明，IPD 患者不同区域1H-MRS都有所改变，但至今无一致性的结论。本研究拟通过对不同运动亚型IPD 患者行COAD 量表评分，并利用1H-MRS对患者双侧纹状体、额叶皮质运动区、海马区进行检测，研究不同运动亚型、不同认知水平的IPD 患者1H-MRS的变化及其意义。

1 资料与方法

1．1 研究对象 选取珠海市人民医院2011-01—2013-11神经内科门诊及住院患者，符合英国Brain Bank诊断标准。病程至少半年以上者入组，排除帕金森综合征、帕金森叠加症及已做立体定向手术的患者，其中震颤为主型38例，男21例，女17 例；年龄40～78 岁，平均（58．2±11．2）岁。PIGD型IPD 32例，男20例，女12例；年龄42～81岁，平均（60．6±13．2）岁。另选取既往无神经、精神病史并经临床及磁共振检查证实的中老年健康志愿者30例为对照组（CHC 组），男18例，女12例；年龄37～79岁，平均（58．6±10．2）岁。3组的性别、年龄、病程、受教育程度差异无统计学意义（P＞0．05）

1．2 研究方法 （1）运动障碍评分采用帕金森病统一评分量表（UPDRS）的第3、5部分进行测评，震颤为主型IPD：震颤总分／强直少动总分≥1．5，PIGD 为主型IPD：震颤总分／强直少动总分≤1．0。认知障碍采用蒙特利尔认知量表（MOCA 中文版），评分共30分，＜26分为认知障碍，≥26分为正常，以上评分均由2 位神经内科医生间断3 次评估。（2）采用美国GE 公司生产的1．5T 磁共振成像系统对所有对象均采行头颅MRI 平扫：包括矢状位T1WI，冠状位T2WI，横轴位T1WI、T2WI及DWI像。MRS应用点分辨表面线圈序列，采用多体素技术和化学移位成像扫描序列（chemical shifting imaging，CSI）进行检测，感兴趣区 取双侧纹状体、额叶皮质运动区、海马区，采用10mm×10mm×15 mm 大小体素进行MRS 显像，计算NAA／CR、CHO／CR 比值，其中NAA、CR、CHO 的化学频移位置分别是2．01ppm、3．03ppm、3．2ppm，采用磁共振自带软件自动完成基线校准、信号平均、代谢识别并计算各代谢物波峰曲线下的面积，自动给出NAA／CR、CHO／CR 比值。

1．3 统计学方法 使用SPSS 15．0 统计软件进行统计处理，计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 IPD 组与对照组比较 PD 组双侧纹状体、额叶皮质运动区NAA／CR 比值较健康对照组下降，差异有统计学意义（P＜0．05），IPD 组CHO／CR 比值略高于健康对照组，但差异无统计学意义（P＞0．05）。见表1。

表1 IPD 组与HC组1 H-MRS比较 （±s）

表1 IPD 组与HC组1 H-MRS比较 （±s）

注：与HC组比较，＊P＜0．05，ΔP＞0．05

组别n NAA／CR（均值）CHO／CR（均值）纹状体 额叶皮质运动区 纹状体 额叶皮质运动区IPD组 70 1．47±0．73＊ 1．60±0．19＊ 1．03±0．11Δ 1．02±0．12 Δ HC组30 1．66±0．18 1．95±0．23 0．98±0．13 0．99±0．11

2．2 震颤为主型IPD 与PIGD 型IPD 的1H-MRS比较 震颤为主型IPD 双侧纹状体、额叶皮质运动区NAA／CR 比值高于PIGD 型IPD，差异有统计学意义（P＜0．05）。2 组CHO／CR 均值比较差异无统计学意义（P＞0．05）。见表2。

表2 2组不同运动亚型PD 的1 H-MRS比较 （±s）

表2 2组不同运动亚型PD 的1 H-MRS比较 （±s）

注：与PIGD 型PD 比较，＊P＜0．05，ΔP＞0．05

组别n NAA／CR（均值）CHO／CR（均值）纹状体 额叶皮质运动区 纹状体 额叶皮质运动区震颤为主型IPD 38 1．52±0．16＊ 1．64±0．18＊ 1．01±0．12Δ 1．02±0．11 Δ PIGD型IPD 32 1．35±0．17 1．48±0．16 1．04±0．09 1．07±0．12

表3 PD-CIND组与PD 组、HC组双侧海马区1 H-MRS比较 （±s）

表3 PD-CIND组与PD 组、HC组双侧海马区1 H-MRS比较 （±s）

注：与PD 组比较，＊P＜0．05；与HC组比较；ΔP＜0．05

组别 n NAA／CR（均值） CHO／CR（均值）HC组30 1．43±0．47 1．01±0．17 IPD 组 43 1．31±0．89＊ 1．03±0．13 PD-CIND组 27 1．22±0．84＊Δ 1．05±0．14

2．3 PD-CIND 组 与IPD 组、HC 组1H-MRS比较PDCIND、IPD 组双侧海马区NAA／CR 比值低于HC组，差异有统计学意义（P＜0．05）；PD-CIND 组双侧海马区NAA／CR比值低于IPD 组，差异有统计学意义（P＜0．05）；3组CHO／CR 均值比较差异无统计学意义（P＞0．05）。见表3。

2．4 2组不同运动亚型伴认知障碍的比较 PIGD 型PD 伴认知障碍高于震颤为主型IPD 10例，PIGD 为主型17例，2组比较差异有统计学意义（P＜0．05）。

3 讨论

IPD是最常见的神经系统变性疾病之一，其诊断主要依靠临床症状、体征及对多巴胺制剂的敏感性，但近期两组临床-病理系列研究结果发现，虽然经神经专科医师确诊，而且对左旋多巴非常敏感，但尸解结果表明诊断正确率仅有85%［5］。目前国内外关于IPD 亚型的诊断更是停留在对IPD复杂临床症状的观察，远远不能满足现代人们对IPD 诊断精度，治疗目标及希望能够改变IPD 的自然病程的需求，因此对IPD 的诊断及进一步的分型诊断临床上需要寻找特异性更高的指标。近年来，MRS已广泛运用于活体组织代谢与功能测定，其原理是通过对某组织的目标区域施加经过特殊设计的射频脉冲后采集该区域的MR 信号，由于化学移位效应，目标区域多种代谢产物中的原子核运动频率有差异，通过傅立叶转换可得到不同物质的波谱信息，从而可以检测活体组织中的特定代谢物的相对浓度，用以分析组织代谢的变化。NAA 是哺乳动物神经系统中普遍存在的化合物之一，NAA 在脑内几乎全部位于神经元内，是公认的反映神经元功能的内标物［6］，其浓度降低反映了神经元或轴突的破坏和缺失以及功能的异常。Cho 是细胞膜磷酯代谢的一个组成成分，参与构成细胞膜并反映膜的更新，其浓度的改变反映细胞膜合成和降解的变化，其在星形胶质细胞和少突胶质细胞内含量明显高于神经元，Cho 含量增加提示有神经胶质细胞增生［7］。而检测的磷酸肌酸（CR）为能量代谢产物，在各种病理状态下其浓度保持相对稳定通常作为1H-MRS研究的内参物。通过1H-MRS测定颅内特定部位的NAA／CR、CHO／CR 比值变化也越来越多地运用于帕金森病的临床诊断，鉴别诊断和病理生理研究中。

目前，关于IPD 病理异质性的研究发现：PIGD 为主型IPD 中脑黑质神经元的丢失比震颤为主型IPD 患者明显，震颤为主型IPD 伴丘脑、下丘脑、脑桥及前运动皮质代谢增高，中脑黑质致密带神经元丢失的数量与痴呆程度及发生率有关。另外，黑质外结构损伤包括蓝斑、迷走神经背核、Meynert核及下丘脑后外侧和边缘叶等，神经递质累及多巴胺、肾上腺及胆碱能等系统，可解释IPD 多变的临床特点，包括自主神经功能障碍、认知、情感损伤等［8］，尽管如此，目前对不同运动亚型PD 的1H-MRS的研究尚少，王丽敏等［9］研究42例不同亚型运动障碍的IPD 病人发现，IPD 患者壳核、黑质NAA／CR 降低，尤以PIGD 型IPD 下降更明显，Baik等［10］研究则发现IPD 患者额叶、丘脑区NAA／CR 降低，以PIGD型IPD 下降更明显。本研究则发现IPD 患者双侧纹状体、额叶皮质运动区NAA／CR 比值低于健康对照组，而PIGD 组又低于震颤组，同时PIGD 组认知障碍的发生率更高，与王丽敏与Baik等研究［9-10］一致，推测不同运动障碍型IPD 存在不同的生化病理改变，PIGD 型PD 在纹状体及额叶皮质运动区可能存在更为明显的神经元脱失。近期一项18F-FDGPET 表明，IPD 患者双侧丘脑、中脑、额叶、顶叶及颞叶皮质葡萄糖代谢率广泛下降，而不同临床表现IPD 患者各区域葡萄糖代谢下降率又存在不同［11］，这将有助于IPD 的个体化治疗，并可以为不同运动障碍亚型IPD 的外科手术靶点选择提供参考。

既往PD-CIND患者1H-MRS的研究多将ROI选择在扣带回，较为一致的报道是NAA／CR 降低及MI／CR 升高，而海马作为主司学习与记忆的主要脑组织，磁共振波谱的研究鲜见报道，仅Camicioli等［12］通过磁共振波谱检查对12例非痴呆性帕金森病患者的海马代谢变化进行分析，发现NAA／Cr比值下降，而且对记忆功能有影响，故指出海马区NAA／Cr比值的下降并非阿尔茨海默病的标志性特征。本研究对IPD、PD-CIND、HC患者海马区1H-MRS检测发现IPD、PDCIND 组患者NAA／CR 均值较HC 组降 低，而PD-CIND 组降低更明显，显示PD-CIND 是更为严重的帕金森病症状。Podell等［13］认为边缘系统与纹状体之间有密切的解剖关系，黑质纹状体区多巴胺神经元丢失必将影响到边缘系统；既往PET 及SPECT 等功能磁共振也发现IPD 患者边缘系统葡萄糖代谢降低，氧代谢缺陷和血流量下降［14］；而一项多因素Logistic回归分析显示PD-CIND的发生有其生物学基础，可能与IPD 有共同的发病机制，IPD 的发展影响多巴胺、去甲肾上腺素能、5-HT 能等单胺类神经元及其通路造成单胺类神经递质下降从而导致IPD 患者认知功能下降［15］。

本研究未发现各组CHO／CR 比值差异有统计学意义，可能与脑内CHO 代谢较快，1H-MRS测量CHO 准确性较低，且CHO 含量会随时间变化有关，另一方面也一定程度地提示PD 各运动亚型患者额叶皮质运动区、纹状体、海马区胶质增生并不明显。

1H-MRS研究IPD 尚处于初步阶段，但已显示良好的诊断价值及鉴别诊断价值，开辟了影像学诊断的新领域，它的应用对IPD 的研究深入到细胞代谢水平，对理解IPD 及IPD异质性的病理生理变化，早期诊断，预防和疗效判断均有重要意义。

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