尤瑞克林联合依达拉奉治疗急性大面积脑梗死临床研究

李巧薇 李丽娟 林耀波 谭少华

广州市番禺中心医院神经内科 番禺 511400

急性大面积脑梗死起病凶险、进展快、病情危重、致残率和病死率高。尤瑞克林通过建立侧支循环和促进神经修复双重作用机制治疗脑梗死。依达拉奉是一种强效的羟自由基保护剂和抗氧化剂。我科2011-09—2014-09采用尤瑞克林联合依达拉奉治疗大面积脑梗死，取得较好的疗效。现报告如下。

1 对象与方法

1．1 入选与排除标准 入选标准：（1）符合1995年全国第4届脑血管病学术会议制定的脑血管病诊断标准［1］；（2）经头部CT 或MRI证实为大面积脑梗死（梗死灶直径＞3cm，并累及2个以上解剖部位的大血管主干供血区的脑梗死）；（3）发病24h内入院；（4）首次发病，既往无脑卒中史。（5）未进行溶栓、抗凝、降纤、手术等治疗。排除标准：（1）合并严重的心、肺、肝、肾功能不全；（2）难以控制的并发症，如严重肺部感染等；（3）发病24h内已发生脑疝者；（4）头部CT 或MRI证实合并出血性卒中者；（5）需开颅手术去骨瓣减压者。

1．2 一般资料 选取180例我院神经内科2011-09—2014-09住院治疗的急性大面积脑梗死患者，随机分为对照组、治疗A 组、治疗B组，每组各60例。对照组男27例，女33例；年龄42～78岁，平均（61±9．1）岁；病程3～24h，平均（16．1±6．9）h；伴高血压42，糖尿病28例，心房纤颤30例，冠心病10例；NIHSS评分18．9±6．2。治疗A 组男28例，女32例；年龄40～80 岁，平均（62±8．5），病程4～24h，平均（15．8±6．6）h；伴高血压40例，糖尿病27例，心房纤颤28例，冠心病9 例；NIHSS 评分18．8±5．9。治疗B 组男30例，女30例；年龄39～78岁，平均（60．0±7．9）岁，病程4～23h，平均（17．0±6．3）h；伴高血压38例，糖尿病24例，心房纤颤29例，冠心病8例；NIHSS评分19．0±6．7。3组年龄、性别、病程、既往基础疾病、治疗前NIHSS评分差异均无统计学意义（P＞0．05），具有可比性。

1．3 治疗方法 3组均采用抗血小板聚集、脱水降颅内压、神经营养剂，根据病情调整血压、血糖、血脂及抗感染等常规治疗。其中对照组（常规治疗组）、治疗A 组（常规治疗基础上加用依达拉奉）、治疗B组（常规治疗基础上尤瑞克林联合依达拉奉）。尤瑞克林（凯力康，广东天普生化医药股份有限公司）0．15PNA 静滴，1 次／d，依达拉奉（必存，南京先声制药有限公司）30mg静滴，2次／d，3组疗程均为14d。使用尤瑞克林时禁用血管紧张素转化酶抑制剂。

1．4 观察指标 3组在用药前、用药后14d抽取空腹静脉血，采用酶联免疫吸附法（enzymelinked immunosorbent assay，ELISA）监测血清C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）变化。对3组分别于治疗前和治疗后第14、90天进行神经功能缺损评分（NIHSS）、日常生活能力（Barthel指数评分）评定。治疗过程中监测血压、血糖、血脂、尿常规、肝肾功能、凝血常规、心电图，必要时复查头颅CT 或MR 等，严密观察及记录不良反应。

1．5 疗效评估 依据1995年第4届全国脑血管病学术会议制定的脑卒中患者临床神经功能缺损（NIHSS 评分）评分［2］：（1）基本痊愈：NIHSS评分减少91%～100%，病残程度为0级。（2）显著进步：NIHSS评分减少46%～90%，病残程度为1～3级。（3）进步：NIHSS评分减少18%～45%。（4）无变化：NIHSS评分减少17%。（5）恶化：NIHSS评分增加18%以上。（6）死亡。基本痊愈＋显著进步＋进步为总有效率。评估3组治疗后90d的临床疗效。

1．6 统计学处理 采用SPSS 11．0软件，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验。计数资料比较采用χ2检验。P＜0．05表示差异有统计学意义。

2 结果

2．1 3组治疗前、治疗14d后CRP变化 治疗14d后B组CRP降低较A 组明显，A 组较对照组明显（P＜0．05）。见表1。

表1 3组治疗前、治疗14d后CRP变化 （±s，mg／L）

表1 3组治疗前、治疗14d后CRP变化 （±s，mg／L）

注：与治疗前比较，＊P＜0．01；与A 组比较，＆P＜0．05；与对照组比较，＃P＜0．05

组别 n 治疗前 治疗后14d对照组 60 64．2±5．3 13．1±6．3＊治疗A 组60 66．4±4．3 10．2±4．8＊＃治疗B组60 65．0±5．6 6．5±5．3＊＃＆

2．2 3组治疗前后NIHSS评分变化 治疗B组14d、90d NIHSS评分优于治疗A 组，治疗A 组14d、90dNIHSS评分优于对照组（P＜0．05）。见表2。

表2 3组治疗前后NIHSS评分比较 （±s，分）

表2 3组治疗前后NIHSS评分比较 （±s，分）

注：与治疗前比较，＊P＜0．05，＊＊P＜0．01；与治疗A 组及对照组比较，＆P＜0．05，＃P＜0．05；A 组优于对照组，＃P＜0．05

组别 n 治疗前 治疗后14d 治疗后90d对照组 60 18．9±6．2 15．67±5．45＊ 13．02±6．73＊＊治疗A 组60 18．8±5．9 13．40±6．50＊＃ 10．33±5．33＊＊＃治疗B组 60 19．0±6．7 11．50±5．52＊＃＆ 7．3±6．13＊＊＃＆

2．3 3组Barthel指数评分变化 B组90dBI均优于A 组及对照组（P＜0．05）。见表3。

表3 3组治疗前后Barthel指数评分比较 （±s，分）

表3 3组治疗前后Barthel指数评分比较 （±s，分）

注：与治疗前比较，＊P＜0．05，△P＜0．01；与治疗A 组比较，＃P＞0．05；与治疗A 组及对照组比较，＆P＜0．05

组别 n 治疗前 治疗后14d 治疗后90d对照组 60 38．9±5．2 44．6±7．2＊ 52．2±6．8△治疗A 组60 40．3±6．1 54．4±7．5＊＃ 64．3±5．9△治疗B组60 39．4±5．8 57．6±6．5＊＃ 73．6±7．2△＆

2．4 临床疗效评定 治疗第90天3组临床疗效比较差异有统计学意义（P＜0．05），B组优于A 组（P＜0．05），A 组优于常规对照组（P＜0．05）。见表4。

表4 3组治疗第90天疗效比较 （n）

2．5 不良反应 3照组血压、血尿常规、肝肾功能、凝血功能、心电图等治疗前后均未见明显变化，治疗B 组出现面色潮红、恶心1例，可耐受，无需特殊处理。治疗后14d复查头颅MR，治疗A 组有1例梗死后少量出血，治疗B 组有2例少量出血，但患者临床症状均好转。

3 讨论

急性大面积脑梗死通常是指颈内动脉主干、大脑中动脉主干或皮层支的完全性卒中。本文采用Adamas标准［3］：梗死灶直径＞3cm，并累及2个以上解剖部位的大血管主干供血区的脑梗死。大面积脑梗死由于脑水肿引起严重颅内高压及再灌注损伤而病情凶险，病死率高，预后差。目前最有效的是早期溶栓治疗，但临床中由于溶栓时间窗短，且有一定的禁忌证、极易发生出血性并发症及医疗风险，适合超早期溶栓复流的患者不多，探讨其他治疗措施改善大面积脑梗死患者的预后是临床治疗的新方向。

尤瑞克林通过激肽原酶-激肽系统发挥双重作用机制，不仅选择性扩张梗死区的细小动脉，建立侧支循环，改善缺血半暗带血流灌注，对正常血管则影响不大，并不导致盗血现象，而且通过抑制神经细胞凋亡，促进脑缺血后神经干细胞增殖、迁移并分化为成熟神经元，发挥促进神经修复的作用。在一侧大脑中动脉闭塞的大鼠模型中，舌下静注尤瑞克林，结果显示尤瑞克林能显著缩小大脑中动脉闭塞24h后脑梗死面积［4］。基因工程及基因敲除等研究显示，在大脑中动脉阻断后将尤瑞克林基因导入脑室内，能明显减少缺血诱导的神经功能损伤、脑梗死体积和细胞凋亡，减少神经胶质细胞和神经细胞凋亡，促进新生血管形成和神经细胞再生。

依达拉奉是一种新型的自由基清除剂，可抑制脂质过氧化反应，减轻脑内花生四烯酸引起的脑水肿，也能防止由花生四烯酸的代谢中间体——脂质过氧化物引起的氧化性损害，减少缺血半暗带面积，抑制迟发性神经元调亡，还能防止血管内皮细胞损害，发挥有益的抗缺血作用［5］。依达拉奉可抑制脑血管痉挛，增加急性脑梗死部位周围低血流灌注区血流量，防止梗死进展［6］。

脑梗死的基础病因是动脉粥样硬化（AS），研究证实，CRP是AS形成的重要炎性因子，脑梗死患者的血CRP 水平不仅反映体内炎性系统反应程度，而且也反映脑梗死的严重程度或组织损伤程度［7］。本研究提示治疗B组（尤瑞克林联合依达拉奉）治疗14d后CPR 水平明显降低，而且低于对照组及治疗A 组，说明二者联用可能通过抗炎作用而减少渗出，减轻脑水肿程度，促进神经功能修复，与伍嘉坚［8］、席天阳［9］报道基本一致。

本研究中治疗14d时的日常生活能力（BI指数）治疗B组与治疗A 组无明显差异（P＞0．05），2组均优于常规对照组（P＜0．05）。但14d、90d神经功能缺损程度、90d日常生活能力（BI指数）及临床疗效治疗B组均优于治疗A 组及常规对照组（P＜0．05）。提示尤瑞克林联合依达拉奉治疗缺血性脑卒中在远期疗效及改善患者日常生活活动能力方面更优于单用依达拉奉，其原因可能在于尤瑞克林可以促进脑缺血区的血管新生和内源性神经再生［10］，即使在疗程结束后其治疗效应仍可得到延续，患者神经功能得到进一步的恢复。两者合用优势互补，分别从选择性扩张梗死区脑血管，开放侧支循环，挽救半暗带区，清除自由基，减少迟发性神经损害，减轻脑水肿，促进神经修复等不同机制综合治疗急性大面积脑梗死，改善预后［11］。

本研究治疗B组中1例应用尤瑞克林过程出现面色潮红、恶心，这与激肽本身的生理效应有关，但患者症状轻微可耐受不影响治疗。在应用尤瑞克林过程中严格控制滴注速度，特别是开始用药的15min内控制滴速在60mL／h，且使用前24h 及用药期间禁止与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）类降压药物合用，未发生血压下降现象。治疗后14 d治疗A 组1例、治疗B组2例复查头颅MR 见梗死后少量出血，但临床症状好转，考虑为梗死区再通后少量点状出血，无脑水肿加重，尤瑞克林、依达拉奉并未增加患者出血风险。治疗A 组、B组经监测未发现对血常规、肝肾功能、凝血时间等有不良影响，安全性好。

本研究结果提示，尤瑞克林联合依达拉奉治疗急性大面积脑梗死疗效可，安全性高。对于临床失去溶栓机会的大面积脑梗死患者，不同靶向的药物多环节联合干预，具有较好的前景。但目前本研究样本数小，仅观察14d、90d疗效和不良反应，因此研究结果具有一定的局限性，有待今后进一步开展多中心大样本的随机对照试验。

［1］中华神经科学会．各类脑血管疾病诊断要点［J］．中华神经科杂杂志1996，29（6）：379．

［2］中华神经科学会．脑率中患者临床神经功能缺损程度评分标准［J］．中华神经科杂志，1996，29（6）：381-383．

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［5］杨政，吴正林．治疗急性脑梗死的新型脑保护药依达拉奉［J］．中国新药杂志，2002，11（12）：911-913．

［6］谭诚，邓彦，叶峰．依达拉奉治疗急性大面积脑梗死的临床研究［J］．中国实用神经疾病杂志，2008，12（4）：5-7．

［7］王维治．神经病学［M］．北京：人民卫生出版社，2006：734-751．

［8］伍嘉坚．尤瑞克林联合依达拉奉治疗急性脑梗死84例临床分析［J］．岭南急诊医学杂志，2010，15（2）：123．

［9］席天阳．尤瑞克林联合依达拉奉治疗急性脑梗死的疗效及对CRP的动态影响［J］．山东医药，2012，52（32）：65-66．

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