莱姆病的研究进展

于培发， 刘志杰,牛庆丽， 杨吉飞， 殷 宏,2*

(1.中国农业科学院兰州兽医研究所，家畜疫病病原生物学国家重点实验室，甘肃省动物寄生虫病重点实验室，甘肃兰州 730046；2.江苏省动物重要疫病与人兽共患病防控协同创新中心，江苏扬州 225009)



莱姆病的研究进展

于培发1， 刘志杰1,牛庆丽1， 杨吉飞1， 殷 宏1,2*

(1.中国农业科学院兰州兽医研究所，家畜疫病病原生物学国家重点实验室，甘肃省动物寄生虫病重点实验室，甘肃兰州 730046；2.江苏省动物重要疫病与人兽共患病防控协同创新中心，江苏扬州 225009)

莱姆病是由伯氏疏螺旋体感染引起的一种自然疫源性人兽共患病，传播媒介主要为硬蜱，其临床表现复杂多样，可引起多系统多器官的损伤。莱姆病在全世界范围内流行，对人类的健康造成了一定的危害，也阻碍了畜牧业的发展。基于对莱姆病的研究现状，从莱姆病的病原学、流行病学、发病机理、病理特征、诊断和预防控制等方面对莱姆病的研究进展进行了综述，旨在为莱姆病的进一步研究提供参考。

莱姆病；病原学；流行病学；诊断；防控

莱姆病是由伯氏疏螺旋体引起的，一种由媒介蜱传播的自然疫源性人兽共患病。该病严重威胁了人和动物的健康，能够损害人和动物的皮肤、关节、神经和心脏等多个组织器官。同时，该病也严重阻碍了我国畜牧业的发展。1975年，Steere A C[1]首先在美国康乃狄克州莱姆镇发现的一系列“少年红斑性关节炎”是由蜱传播而引起感染的人兽共患病。1977年，Steere等从莱姆病患者的血液、皮肤病灶和脑脊髓液中分离出莱姆病病原螺旋体,并首次报道了该病的全部临床表现，并于1979年正式将该病命名为莱姆病(Lyme disease)。1982年,Burgdorferi W等首次从肩突硬蜱(Ixodesscapularis)体内成功分离出螺旋体,从而确定了莱姆病的病原[2-3]。在国内,艾承绪等[4]于 1986年首次在黑龙江省海林县林区发现了莱姆病,分离出3株伯氏疏螺旋体。1987年,张哲夫等[5]从病原学上证实人被蜱叮咬后发生的皮肤、神经、关节、心血管等损害的多种临床病症是莱姆病。目前，在我国30个省、市、自治区都有过相关报道[6]。莱姆病主要经蜱叮咬人、兽而传染，临床表现复杂多样,主要有皮肤慢性游走性红斑、脑膜炎、颅神经炎、神经根炎、关节炎、心脏炎等临床症状[7]。另外,病原学和治疗学研究证实莱姆病螺旋体可引起人类精神异常,对人群危害严重。该病已于1992年被世界卫生组织(WHO)列入重点防治研究对象[8]。笔者从莱姆病的病原、流行病学、发病机理、病理特征、诊断技术与预控措施等方面综述了莱姆病的研究进展，旨在为莱姆病的研究提供一定的参考。

1 病原学研究

伯氏疏螺旋体属于原核生物界、非光能原核原生物亚界、螺旋体目、螺旋体科、螺旋体属、伯氏疏螺旋体，是一种单细胞疏松盘绕的左螺旋体，革兰氏染色呈阴性，姬姆萨染色呈蓝色。伯氏疏螺旋体与其他革兰氏阴性菌不同，它不含有脂多糖[9]，主要由表层、外膜、鞭毛和原生质柱组成，表层由含3.33%的碳水化合物成分组成，外膜由脂蛋白微粒组成，含45.9%的蛋白质，具有抗原性的外膜蛋白有OspA、OspB、OspC、鞭毛蛋白、VlsE等[10]。这些表面蛋白对于伯氏疏螺旋体在蜱和宿主动物体内存活是必需的。其中，OspA是伯氏疏螺旋体在蜱中肠成功存活繁殖所必需的蛋白，在蜱的中肠有OspA的受体(Tick Receptor for OspA，TPOSPA)。研究发现，TPOSPA与OspA的结合相关联，通过RNAi干扰TPOSPA的表达或抗血清干扰其饱和程度，会降低病原在蜱中肠表面的吸附能力，从而减少了病原的定殖与传播[11]，说明TPOSPA在伯氏疏螺旋体的传播上起重要作用。在病原的获取阶段，OspA对病原在蜱中肠内的吸附具有重要作用，但在蜱下次吸食时OspA的表达受到抑制，而OspC上调表达，这使得病原从蜱中肠入侵到唾液腺并传播到新宿主体内[12]。研究表明，在持续感染的过程中，宿主适应性莱姆病螺旋体能够在缺乏OspC蛋白的情况下存活，说明OspC蛋白在这一阶段不是必需的[13]。目前，国际上伯氏螺旋体至少可分为20个不同的基因型：B.burgdorferisensu stricto、B.garinii、B.afzelii、B.lusitaniae、B.valaisiana、B.bissettii、B.andersonii、B.japonica、B.tanukii、B.turddi、B.sinica、B.spielmanii、B.californiensis、B.americana、B.carolinensis、B.finlandensis、B.bavariensis、B.kurtenbachii、B.yangtze以及B.chilensis[14]。上述20个基因型的螺旋体中至少有5个基因型具有致病性，即B.burgdorferisensu stricto、B.garinii、B.afzelii、B.bavariensis和B.bissettii[15]。其中，B.burgdorferisensu stricto主要分布在美国与欧洲，B.garinii和B.afzelii主要分布在欧洲与日本[16]。目前，我国至少存在6种基因型：B.burgdorferisensu stricto、B.garinii、B.afzelii、B.valaisiana、B.sinica和B.yangtze,其中B.garinii和B.afzelii占优势，B.burgdorferisensu stricto少见，北方以B.garinii和B.afzelii为主，而南方则以B.burgdorferisensu stricto为主。

2 流行病学研究

2.1 地理分布

莱姆病在全球范围内都有分布，在亚洲、欧洲、美洲、大洋洲、非洲等70多个国家都有该病发生。在北美洲，莱姆病的疫源地主要分布于东北部、中西部及西部地区。在欧洲，病例主要发生在北欧和中欧地区[17]。亚洲发生于日本和中国。我国莱姆病的疫区主要集中在东北部、西北部和华北部分地区的林区，分布范围比较广，新疆、黑龙江、吉林等省(自治区)已有大量莱姆病发病的病例报告，而且大多数地区已经分离出病原体。

2.2 传染源

莱姆病是一种自然疫源性疾病，其传染源多种多样,主要为小型兽类,目前已从鼠类、鹿、犬、牛、马、狼等多种哺乳动物和鸟类分离到螺旋体。啮齿类动物由于分布广、数量多等特点而成为主要的传染源。海鸟和候鸟在螺旋体的远距离传播上起着重要的作用[18]，在亚洲和欧洲鸟类也可以作为B.garinii基因型莱姆病螺旋体的贮存宿主。在我国，牛、羊、犬、野兔和野鼠等动物中都有莱姆病病原的感染，并且已经从黑线姬鼠、黄胸鼠等动物中分离到伯氏疏螺旋体。张德才等[19]首次从我国黑线姬鼠的胎鼠中分离到伯氏疏螺旋体，表明该病可以垂直传播。但是，还没有研究证实螺旋体可以通过蜱体垂直传播。

2.3 传播途径

莱姆病主要通过硬蜱在动物宿主间及宿主动物和人之间传播。蜱的个体发育分为4个阶段：卵、幼虫、稚蜱及成蜱，后3个阶段均需要吸食宿主血液才能继续发育。幼蜱的主要宿主是自然疫源的小型啮齿类动物，稚蜱叮咬中、小型甚至大型哺乳动物，成蜱一般叮咬大型哺乳动物。目前，已经从多种蜱体内分离或检测到伯氏疏螺旋体的存在，但只有篦子硬蜱复合组的成员能保持和传播伯氏疏螺旋体，成为该病的传播媒介[20]。在美国，莱姆病的主要传播媒介为肩突硬蜱，可携带B.burgdorferisensu stricto[21]。在欧洲疫源地，Kempf F等[22]发现篦子硬蜱和全沟硬蜱是该地区莱姆病的主要传播媒介。全沟硬蜱是我国北方的优势蜱种，也是莱姆病的主要传播媒介，而二棘血蜱和粒形硬蜱是南方的主要传播媒介。目前，我国首次从图兰扇头蜱(Rhipicephalusturanicus)中分离到莱姆病螺旋体[23]。另外一些研究表明，青海血蜱作为西北地区的优势蜱种，可以感染并传播B.garinii基因型的螺旋体，是潜在的传播媒介[24]。莱姆病的非生物媒介传播是存在的，动物之间可通过尿相互感染，但人与人之间通过接触感染的病例还未见报道[25]。

2.4 易感人群

莱姆病患者是通过携带病原的蜱叮咬而引起感染。人群对莱姆病普遍易感，无种族、性别及年龄的差异，以青壮年居多，而男性多于女性[26]。在莱姆病螺旋体自然疫源地并且有蜱虫生存的林区生活的居民、林间作业者等都有可能因感染螺旋体而患病。莱姆病的发病时间有明显的季节性，发病高峰一般在夏末秋初。但是，由于地区之间存在气候条件的差异，因此不同地区莱姆病流行的时间也有一定的差异。

3 发病机理

1997年，Fraser CM等[27]完成了伯氏疏螺旋体菌株B31全部基因组的测序工作，研究表明B31菌株基因组DNA由1条910 kb大小的线性染色体和21个环状和线性质粒组成，其基因组编码100多种蛋白质，其中研究较多的是鞭毛蛋白、外膜蛋白等，而对其他蛋白的研究还不够深入。其基因组灵活具有适应性，能帮助伯氏疏螺旋体逃避宿主的免疫系统[28]。在国内，目前已经公布的螺旋体的全基因组序列有B.afzeliiHLJ01、B.gariniiNMJW1以及B.gariniiSZ[29-31]，还未见到有关其他菌株的全基因组序列的报道。

研究发现，伯氏疏螺旋体侵染机体之初，机体的免疫反应被抑制，出现抑制性T细胞活性低下及白细胞介素-1活性增加等免疫学异常，随着时间的延长，出现B细胞活动增强，并伴有血清免疫球蛋白IgM循环免疫复合物出现[25]。2012年，Berndtson K[28]研究表明在病人症状的第3阶段有活力的螺旋体有时会在关节组织中出现，这表明莱姆病会变成持续性感染。Berndtson K推测在宿主体内被杀灭后伯氏疏螺旋体可能会激发具有自体反应特点的免疫反应。研究表明，一些蜱的唾液蛋白也能够辅助伯氏疏螺旋体逃避宿主的免疫系统而侵染宿主。例如，伯氏疏螺旋体由蜱中肠经唾液腺进入新宿主的过程中，蜱的唾液腺蛋白Salp15(Salivary protein 15)会与OspC结合形成复合物，一旦进入宿主体内该复合物会保护伯氏疏螺旋体避免了抗体的杀伤作用，并为其他毒力因子的转移获得时间[32]。现已证实蜱唾液蛋白通过结合CD4受体抑制CD4+T细胞的激活与增殖，也会抑制NK细胞、树突状细胞、巨噬细胞和嗜中性细胞[33]，可能导致蜱传性病原的有效传播。大量证据证实，莱姆病螺旋体的质粒在其致病性中有重要的作用。莱姆病螺旋体的体外传代与质粒的丢失有关，在传代10～17代后的质粒丢失对小鼠的感染性有所降低，并且改变了莱姆病螺旋体的蛋白表达[34]。目前，莱姆病的致病机理还未被确切证实，需要研究人员的进一步研究。

4 病理特征

伯氏疏螺旋体侵入机体后，可引起多系统多器官的损伤，临床表现多样化，根据病程发展分为早期局部性感染、中期播散性感染和晚期持续性感染[35]。

早期局部性感染表现为游走性红斑(ECM)，是本病最常见又最具有特征的症状之一。经蜱叮咬后，几天内会出现红色的斑疹，此后逐渐扩大，潜伏期通常为1～3周，为莱姆病的特征性症状。中期播散性感染主要表现为神经系统损伤，其损害表现复杂，以中枢神经和周围神经损害的表现为主，主要表现为颅神经损伤、面瘫、脑膜炎、心肌炎和神经炎等。晚期为持续感染期，表现为关节炎和萎缩性肢皮炎，一般在蜱叮咬后的数周到6个月发生，是莱姆病重要表现之一。另外，也会发生脑炎、脑脊髓炎、大脑动脉炎等症状。经过抗生素治疗的患者在发病6个月以内出现的、持续存在的广泛骨骼肌肉疼痛、疲倦、乏力、认知或记忆障碍等症状，可持续6个月以上，此种情况被称为“慢性莱姆病”或“莱姆病治疗后综合征PTLDS(Post-treatment Lyme disease syndrome)”[36]，其持续感染的机理尚不明确。研究表明，不同的蜱种可以携带不同基因型的莱姆病螺旋体，不同基因型螺旋体引起的莱姆病在感染力、宿主范围、组织嗜性方面存在差异[37]。B.burgdorferisensu stricto基因型与关节炎有密切联系，B.afzelii基因型主要侵犯皮肤组织，B.garinii基因型常常从脑脊液中分离出来，主要损伤神经系统，这3个基因型均可引起游走性红斑[38]。莱姆病螺旋体的散播、存留、组织嗜性以及疾病的严重程度变化很大，表明不同基因型的螺旋体在致病性和临床症状方面有着不同的作用[39]。

5 诊断技术

5.1 病原学诊断

5.1.1 病原的直接检测。选取感染动物的组织、血液或蜱中肠等做成涂片，直接在光学显微镜下观察，这种常规的检测方法较为可靠，与其他的检测方法相比直接检测法的检出率不高。

5.1.2 病原的分离培养。首先将采集的新鲜样品(如蜱中肠、宿主动物脏器、血液以及莱姆病患者的血液、脑脊液等)接种于BSK-H培养基(含有6%的兔血清)中，33 ℃下恒温培养，在暗视野下每隔2 d显微镜下观察，连续观察2周，若能观察到螺旋体，立即传代；此后每隔5 d或7 d观察1次，若到1个月仍未观察到螺旋体则盲传1代，到2个月时还未观察到螺旋体则样品可判为阴性。目前的分离培养技术一般采用王昭孝等[26]改进的方法。虽然病原分离培养是实验室疾病诊断的主要判定标准，但如果螺旋体的数目较少，则伯氏疏螺旋体生长缓慢，而且培养条件要求严格，很难分离培养出伯氏疏螺旋体。最近研究人员提出了一种新的培养莱姆病螺旋体的方法，通过显微镜和DNA序列分析CTP合酶基因进行评估，该方法对莱姆病物种有94%的敏感性和100%的特异性[40]。

5.2 血清学检测

血清学检测常用的方法有间接免疫荧光试验(IFA)、酶联免疫吸附试验(ELISA)和免疫蛋白印迹试验(Western blot)等。IFA是最早用于血清学诊断的方法，是用伯氏疏螺旋体的颗粒性抗原检测血清中的伯氏疏螺旋体抗体。ELISA被广泛用于莱姆病血清抗体的检测，其敏感性及重复性均优于IFA，可适用于大量样品的检测，但其特异性不高。Westernblot是在蛋白质电泳分离和抗原抗体特异性反应的基础上发展起来的一项技术，可以分离不同的蛋白质并确定其分子质量的大小，常用于检测伯氏疏螺旋体特异性蛋白组分的抗体，其特异性高于ELISA和IFA。2010年，Biesiada G[41]研究表明用两步诊断方法(Two-step diagnosis)检测莱姆病是必需的，即在ELISA或IFA法的基础上检出的血清样品为阳性，若Westernblot检测结果为阳性即可确诊，以此来提高诊断的特异性。用血清学方法检测莱姆病还存在一些问题。愈后病人或动物血液中的抗B.burgdorferi的IgM和IgG仍可长期存在甚至持续数年，无法区分新近感染和继发感染，所以血清学方法不能作为该病临床疗效的判定标准。其他血清学检测方法还有免疫层析技术检测和斑点试验检测等。各种血清学方法应当联合使用，以提高检测的准确性。

5.3 分子生物学诊断

随着聚合酶链反应(Polymerase chain reaction，PCR)技术的日臻完善，人们越来越多地利用PCR技术对莱姆病临床标本进行检测。PCR技术具有敏感、特异，操作简便、耗时短的优点。莱姆病检测采用较多的靶基因，如OspA、FlaB、16S rRNA。其中，FlaB基因的敏感性较高[42]。PCR虽然具有很多的优点，在操作过程中一定要注意避免样品之间的交叉污染，否则会造成结果的不准确。目前应用于检测莱姆病的PCR技术主要有普通PCR、套式PCR、荧光定量PCR等[42-44]。另外,环介导恒温扩增技术和反向线点杂交技术也可用于莱姆病的检测[45-46]。

5.4 新的检测方法

近年来，随着科学技术的快速发展，生物芯片技术、表面等离子体子共振(Surface plasomon resonance，SPR)技术和半导体量子点荧光免疫分析(Quantum dots fluorescence immunoassay，QDsFIA)技术等已经广泛用于感染性疾病的检测和研究。于东冬[47]首次将SPR技术和QDsFIA技术应用于莱姆病的诊断，与现行检测技术相比这2项技术具有灵敏性高、特异性高、检测快速的优点，有利于现地检测。这些新方法为快速、准确检测莱姆病螺旋体提供了强有力的保障。

6 预防与控制措施

莱姆病的预防主要采用综合措施,即环境防护、个体防护和预防注射相结合的措施。关键是防蜱灭蜱，避免蜱的叮咬，定期消灭传播媒介蜱及老鼠等。但是，在灭蜱过程中农药的过度使用会造成环境污染，因此不提倡使用大量农药杀蜱。莱姆病的治疗主要使用一些抗生素进行治疗，主要的的抗菌素有四环素、阿莫西林、氨苄西林、头孢曲松、青霉素G和氯霉素等。首选药物头孢霉素类、青霉素类，其次是红霉素和四环素。一般而言，关节炎用强力霉素和阿莫西林治疗，神经炎、复发关节炎和心脏炎用头孢曲松钠、头孢噻肟和青霉素G治疗等[41]。在莱姆病的早期感染阶段，抗生素治疗会起到一定的效果[48]。另外，抗生素的大量使用也会在一定程度上使莱姆病螺旋体产生抗性，对治疗造成困难。目前，国际上还没有安全有效的疫苗用来预防莱姆病。因此，多种方法相结合是预防控制莱姆病的有效措施。莱姆病的治疗需要研究人员做出更多的努力，开发出安全有效的、能够治愈莱姆病的疫苗来防控该病。

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Research Progress on Lyme Disease

YU Pei-fa1,LIU Zhi-jie1,NIU Qing-li1,YIN Hong1,2*et al

(1.State Key Laboratory of Veterinary Etiological Biology,Key Laboratory of Veterinary Parasitology of Gansu Province,Lanzhou Veterinary Research Institute,Chinese Academy of Agricultural Sciences,Lanzhou,Gansu 730046; 2.Jiangsu Co-innovation Center for Prevention and Control of Important Animal Infectious Diseases and Zoonoses,Yangzhou,Jiangsu 225009)

Lyme disease,caused by spirocheteBorreliaburgdorferi, is a natural foci disease transmitted by ticks.The pathogen of Lyme disease can cause complex and varied clinical manifestations and trigger muti-system pathological damage.Lyme disease is epidemic throughout the world,and prevents the development of animal husbandry.According to the research status at home and abroad,this article elaborated research advances in the etiology,epidemiology,pathogenesis,pathological characteristics,diagnosis and prevention of Lyme disease,and would provide references for the further research of Lyme disease.

Lyme disease; Etiology; Epidemiology; Diagnosis; Prevention and control

农业科技创新工程项目(ASTIP)；国家肉牛牦牛产业技术体系项目(NBCIS CARS-38)；甘肃省创新研究群体计划项目(1210RJIA006)。

于培发(1989- )，男，山东章丘人，硕士研究生，研究方向：人兽共患病及兽医公共卫生学。*通讯作者，研究员，博士，博士生导师，从事蜱及蜱传病的研究。

2015-11-13

R 377

A

0517-6611(2015)35-160-04