预防性抗凝在恶性肿瘤治疗中的意义*

李颖，姜达，张增叶，董倩，崔彦芝，郑飞

（1.河北医科大学第四医院肿瘤内科，河北 石家庄 050011；2.河北医科大学第三医院肿瘤内科，河北 石家庄 050051）

·临床论著·

预防性抗凝在恶性肿瘤治疗中的意义*

李颖1，姜达1，张增叶2，董倩1，崔彦芝1，郑飞1

（1.河北医科大学第四医院肿瘤内科，河北 石家庄 050011；2.河北医科大学第三医院肿瘤内科，河北 石家庄 050051）

目的探讨预防性抗凝在恶性肿瘤患者治疗中的意义。方法选取就诊于该院的Caprini模型评分≥3分的370例恶性实体瘤患者，监测其凝血功能、D-二聚体（DD）水平，分为预防抗凝组与非预防抗凝组，预防抗凝组常规给予低分子肝素（LMWH）5 000 IU/d，比较两组患者的静脉血栓栓塞发生率、总生存时间（OS）及无进展生存期（PFS），分析影响预后的因素。结果①腺癌患者活化部分凝血活酶时间（APTT）较鳞癌患者缩短（P =0.005），纤维蛋白原（FIB）增多（P=0.018）；淋巴结转移患者DD升高（P=0.042）；分期较晚的患者较分期较早的患者APTT缩短（P=0.042），FIB增多（P=0.023）。②预防性抗凝治疗后患者的凝血酶原时间（PT）延长（P=0. 001），APTT延长（P=0.007），FIB减少（P=0.003）。③预防抗凝组、非预防抗凝组静脉血栓栓塞发生率分别为3.47%和9.76%（P=0.020）。④预防抗凝组中位OS较非预防抗凝组延长（P=0.016），两组PFS比较差异无统计学意义（P=0.437）；分期、是否转移最终进入Cox多因素回归模型（P=0.003和P=0.002），转移是影响患者预后的独立因素（P=0.005）。⑤预防性抗凝治疗组应用LMWH不良反应轻微。结论住院治疗的恶性实体瘤患者如无抗凝禁忌应常规给予LMWH预防性抗凝治疗。

恶性肿瘤；高凝状态；肝素/低分子量；预后；静脉血栓栓塞

高凝状态亦称血栓前状态，是指多种病理因素引起的机体血管内皮细胞损伤、凝血、纤溶以及体内抗凝系统等功能失调，血液的凝固性增高有利于血栓形成的病理状态[1]，是动、静脉血栓形成的主要病理基础和潜在危险因素，该病理状态的发生、发展可贯穿于恶性肿瘤发生、发展的始终，并对其诊断、治疗和预后产生影响。有学者认为，对高凝状态与静脉血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）形成的预防性治疗不仅能改善肿瘤患者预后，而且能提高患者的生活质量[2]。本研究对370例恶性肿瘤住院患者的凝血状态进行评估，并探讨低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）预防性抗凝在恶性肿瘤患者中应用的意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2011年2月-2013年12月在河北医科大学第四医院肿瘤内科就诊，有明确组织或细胞学诊断的恶性实体瘤患者。入选标准：①Caprini模型[3]静脉血栓栓塞风险度评分为高危（3、4分）和极高危（≥5分）的患者（见表1）；②住院治疗的患者；③无抗凝治疗禁忌的患者。对370例入组的患者进行随访，随访截止日期2014年6月30日，所有患者中死亡50例（13.51%）。

1.2 分组

依据是否给予LMWH抗凝治疗，分为预防抗凝组与非预防抗凝组，分别为288例（77.84%）和82例（22.1 6%）。见表2。

1.3 方法

预防抗凝组住院期间给予低分子肝素钠5000IU/d（济南市齐鲁制药有限公司，0.4 ml/支）。应用≥3个疗程，每个疗程应用≥7 d。

1.4 监测指标

监测所有患者凝血功能、D-二聚体（D-dimer，DD）的变化，DD的参考值为0～0.3 mg/L；常规行深静脉彩色B超筛查是否并发静脉血栓检查（VTE）。比较预防抗凝组与非预防抗凝组的患者总生存（overall survival，OS）、无进展生存时间（progression free survival，PFS）有无差异，并对影响患者预后的因素进行分析。

1.5 统计学方法

采用SPSS 13.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，用t检验；计数资料以率表示，用χ2检验；应用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，用Log-rank法行生存率的比较，Cox回归模型分析多种因素对生存的影响，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同年龄、性别、病理类型、分期及淋巴结转移的凝血功能和DD比较

实验结果显示，凝血功能和DD在不同性别及年龄间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；腺癌患者活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）较鳞癌患者缩短（P=0.005），纤维蛋白原（Fibrinogen，FIB）增多（P=0.018）；淋巴结转移患者较无淋巴结转移患者DD升高（P=0.042）；分期较晚的患者较分期较早的患者APTT缩短（P= 0.042），FIB增多（P=0.023）。370例患者中不同病种间两两比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

2.2 预防性抗凝治疗前后血液高凝状态的变化

预防性抗凝治疗组患者接受≥7 d LMWH治疗后，与抗凝前DD、凝血酶时间（thrombin time，TT）比较差异无统计学意义，凝血酶原时间（prothrombin time，PT）延长，APTT延长，FIB减少。见表3。

2.3 两组的血栓发生率

预防抗凝组10例患者发生血栓（3.47%），非预防抗凝组8例患者发生血栓（9.76%），两组血栓的发生率比较差异有统计学意义（P=0.020），预防抗凝组比非预防抗凝组的血栓发生率低。

2.4 两组OS、PFS比较及多因素分析

2.4.1 两组OS、PFS比较预防抗凝组中位OS（95个月）较非预防抗凝组（92个月）延长（P=0.010）（见图1），但两组PFS比较差异无统计学意义（P=0.239），中位数PFS分别为37和36个月（见图2）。

2.4.2 影响预防抗凝治疗组OS的Cox模型单因素分析对年龄、性别、原发肿瘤、分期、是否转移及是否合并血栓进行分析，结果显示，分期及是否转移是影响患者预后的因素（P=0.003和0.002）（见表4）。将分期、是否转移行Cox模型多因素分析，最终结果显示，转移是影响患者预后的独立因素（P=0.005），发生转移患者较未发生转移患者的死亡风险增加20.124倍（见表5）。

表1 Caprini模型VTE风险评估

2.5 LMWH的主要不良反应

预防性抗凝治疗组应用LMWH的主要不良反应为注射部位轻微瘀点、瘀斑，共18例（6.25%）；牙龈出血1例（0.04%）。无过敏反应、重要脏器出血的严重不良反应发生。

续表2

表3 患者凝血功能和DD的比较（±s）

表3 患者凝血功能和DD的比较（±s）

一般资料例数DD/（mg/L）PT/sAPTT/sFIB/（g/L）TT/s年龄≥60岁1470.29±0.6113.04±2.9427.88±5.144.27±3.7915.82±2.49＜60岁2230.35±0.8813.31±4.2528.49±4.974.04±4.1016.13±2.54 P值0.1530.4660.2590.5800.248性别男1610.31±0.7013.45±4.0027.71±5.224.03±2.8215.85±2.52女2090.35±0.8513.03±3.6128.00±4.714.22±4.6816.14±2.52 P值0.3030.3270.6900.3440.254组织学类型腺癌2580.33±0.8313.15±3.3227.87±3.823.91±1.1 216.42±2.21鳞癌300.17±0.1212.46±2.1 829.95±3.713.16±0.6815.37±1.45 P值0.0520.1200.0050.0180.328淋巴结转移无790.31±0.5813.58±3.5228.87±5.324.01±2.9615.89±2.54有2040.36±0.8413.86±2.5427.51±3.614.16±1.6416.42±2.79 P值0.0420.6220.2570.4160.274分期Ⅰ、Ⅱ期860.31±0.8512.87±3.2128.09±5.234.36±2.8916.04±2.64Ⅲ、Ⅳ期2840.32±0.6313.46±2.8427.16±3.714.59±3.6216.11±2.1 7 P值0.4120.5360.0420.0230.352病种肺癌780.29±0.5913.25±4.8428.59±4.744.13±1.2815.33±1.77胃癌410.34±0.7513.81±2.4727.91±5.144.53±5.1316.38±3.11食管癌210.19±0.1312.43±2.4128.50±2.883.94±1.1 315.21±1.38乳腺癌1340.26±0.5613.01±4.2827.53±5.904.36±5.7816.20±2.84结直肠癌360.23±0.2713.52±3.1328.73±3.873.48±1.0016.46±2.81预防抗凝抗凝前0.30±0.6213.18±4.1628.26±5.264.2±4.4615.98±2.64抗凝后0.28±1.2213.36±2.4928.28±3.353.87±0.9516.47±1.86 P值0.8000.0010.0070.0030.060

表4 Cox单因素分析

续表4

表5 Cox多因素分析

图1 两组OS曲线

3 讨论

恶性肿瘤的代谢产物及其对组织、血管的损伤会激活凝血系统，而血栓形成会保护肿瘤细胞不被破坏，有利于其转移，所以恶性肿瘤本身即为VTE的重要高危因素。对肿瘤患者进行VTE风险的系统评估，并对有高危因素的患者进行预防干预，是降低肿瘤患者死亡率，改善患者生存质量的重要措施。美国国家癌症综合治疗联盟和美国临床肿瘤学会颁布关于恶性肿瘤患者VTE预防和治疗的指导性意见，强调住院治疗的癌症患者若无抗凝治疗的禁忌证，强烈推荐预防性抗凝治疗（推荐级别为1级）。

Caprini模型主要用于评估住院及外科手术患者的VTE风险，该模型包含近40个不同的风险因子，并通过评分将风险等级分为低危（≤1分）、中危（2分）、高危（3、4分）和极高危（≥5分）共4个级别，根据不同的风险级别对患者进行VTE预防。本研究对Caprini模型评估具有高危以上危险因素的患者行高凝状态的分层分析。结果显示，病理类型为腺癌、存在淋巴结转移及分期较晚的患者，更易处于高凝状态，而不同年龄、性别及病种的高凝状态比较，差异无统计学意义。张瑜等[4]比较肝癌、肠癌、肺癌、乳腺癌、胃食管癌共5种恶性肿瘤患者的凝血功能指标及D-二聚体水平，差异无统计学意义。但是对发生VTE的肿瘤患者研究后发现，病种差异与VTE的发生相关，北京协和医院曾回顾2002～2008年43 967例实体恶性肿瘤住院患者，其中120例（0.27%）发生肺栓塞，尤其以肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌及肝癌的肺栓塞发生率较高[5]。国外报道，肿瘤的分期明显影响VTE的发生率，发生转移的晚期肿瘤患者较局限性肿瘤VTE发生率高4～13倍[6]。不同组织类型与VTE的发生率亦有一定的相关性，有研究表明，在非小细胞肺癌患者中，腺癌发生VTE的几率较高，可能与腺癌细胞产生的黏液导致促凝血因子分泌增加有关[7]。本课题组既往研究显示，非血栓组患者的中位PFS（48个月）较血栓组患者（16个月）明显延长（P＝0.002）[8]。

《中国肿瘤相关静脉血栓栓塞的预防与治疗专家共识》指出，对于无抗凝治疗禁忌的所有肿瘤住院患者，若患者的活动量不足以减少VTE危险（例如卧床）或属于VTE高危患者，应进行预防性抗凝治疗，抗凝应贯穿整个住院治疗期间。各种LMWH用于肿瘤患者VTE预防的前瞻性研究资料较少，既往的随机双盲对照研究（MEDENOX、PREVENT、和ARTEMIS）证实，在住院患者中预防性使用LMWH可以显著降低VTE发生率。虽然在这3项研究中，肿瘤患者只占5%～15%，但MEDENOX研究亚组分析显示，肿瘤患者预防效果与整个研究人群相似[9-10]。AGNELLI等[11]的研究中，3 212例开始接受化疗的转移性或局部晚期实体瘤患者，随机给予Semuloparin或安慰剂，血栓发生率分别为1.2%和3.4%（P=0.000）。本研究中预防抗凝治疗组较非预防抗凝治疗组血栓发生率下降6.3%，差异有统计学意义。目前尚不推荐所有肿瘤门诊患者预防性应用抗凝药物，但是对有高危因素的患者，如肿瘤晚期、既往血栓史、年龄≥60岁、接受骨盆或腹部手术的患者，推荐延期至4周的VTE预防性抗凝治疗。

目前，关于预防性抗凝对恶性肿瘤患者预后的影响报道不一。一项纳入ⅢB期非小细胞肺癌、局部晚期胰腺癌和激素抵抗型前列腺癌患者的多中心随机研究报道，在标准治疗同时，随机分为那屈肝素治疗组（244例）和对照组（259例），其OS（13.1和11.9个月）、出血发生率（4.1%和3.5%）及疾病进展时间比较，差异无统计学意义[12]。本研究中，给予抗凝治疗的患者较对照组的OS延长（P=0.010），转移是影响预后的独立因素；两组PFS比较差异无统计学意义。KAKKAR等[13]的研究纳入385例不同类型Ⅲ、Ⅳ期实体瘤患者，随机接受1年的LMWH 5 000 IU/d，或者安慰剂治疗；2、3年生存率分别为78%和60%，安慰剂组为55%和36%（P=0.030）；中位生存时间43.5个月，安慰剂组24.3个月。KLERK等[14]的研究将进展期实体瘤患者随机分为两组，分别接受6周的那屈肝素（148例）或者安慰剂治疗（154例），中位随访时间1年。结果显示，接受LMWH的患者平均生存期从6.6个月延长至8个月（P=0.021）。目前研究证实，LMWH可降低VTE的发生率，且不良反应可控。但是上述研究预后间的差异考虑与纳入的研究对象、药物的种类、剂量、应用的时间、研究的病种及随访时间不同有关。

肿瘤患者血液高凝状态的形成因素众多，目前尚无统一的筛查及诊断标准。现有的前瞻性临床试验提示低分子肝素的应用和肿瘤患者生存延长有一定相关性。对住院患者，尤其是有高危因素无抗凝禁忌的患者，应常规给予预防性抗凝治疗。

[1]潘磊,王勇,孙越.经鼻无创正压通气治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合征血栓前状态效果评价[J].中国实用内科杂志,2006,26(13): 1015-1017.

[2]黄琬玲,周燕斌.肺癌高凝状态的发生机制及治疗对策的新认识[J].国际呼吸杂志,2010,30(4):237-242.

[3]CAPRINI JA.Thrombosis risk assessment as a guide to quality patient care[J].Dis Mon,2005,51(2/3):70-78.

[4]张瑜,杨宁蓉,王锋,等.晚期恶性肿瘤患者凝血功能及D-二聚体水平检测的临床意义[J].实用癌症杂志,2012,27(2):165-167.

[5]MA SQ,LIN Y,YING HY,et al.Solid malignancies complicated with pulmonary embolism:clinical analysis of 120 patients[J]. Chin Med J,2010,123(1):29-33.

[6]AHLBRECHT J,DICKMANN B,AY C,et al.Tumor grade is associated with venous thromboembolism in patients with cancer: results from the vienna cancer and thrombosis study[J].J Clin Oncol,2012,30(31):3870-3875.

[7]CHEW HK,DAVIES AM,WUN T,et al.The incidence of venous thromboembolism among patients with primary lung cancer[J]. Thromb Haemost,2008,6(4):601-608.

[8]李颖,赵晶,姜达,等.恶性肿瘤患者并发静脉血栓栓塞的临床研究[J].肿瘤,2014,34(8):745-749.

[9]FRANCIS CW.Clinical practice.Prophylaxis for thromboembolism in hospitalized medical patients[J].N Engl J Med,2007,356(14): 1438-1444.

[10]ALIKHAN R,COHEN AT,COMBE S,et al.Prevention of venous thromboembolism in medical patients with enoxaparin:a subgroup analysis of the MEDENOX study[J].Blood Coagul Fibrinolysis,2003,14(4):341-346.

[11]AGNELLI G,GEORGE DJ,KAKKAR AK,et al.Semuloparin for thromboprophylaxis in patients receiving chemotherapy for cancer[J].N Engl J Med,2012,366(7):601-609.

[12]VAN DOORMAAL FF,NISIO MD,OTTEN HM,et al.Randomized trial of the effect of the low molecular weight heparin nadroparin on survival in patientswith cancer[J].J Clin Oncol, 2011,29(15):2071-2076.

[13]KAKKAR AK,LEVINE MN,KADZIOLA Z,et al.Low molecular weight heparin,therapy with dalteparin,and survival in advancedcancer:thefragminadvancedmalignancyoutcome study(FAMOUS)[J].J Clin Oncol,2004,22(10):1944-1948.

[14]KLERK CP,SMORENBURG SM,OTTEN HM,et al.The effect of low molecular weight heparin on survival in patients with advanced malignancy[J].J Clin Oncol,2005,23(10):2130-2135.

（申海菊 编辑）

Significance of prophylactic anticoagulation in malignant tumor treatment*

Ying LI1,Da JIANG1,Zeng-ye ZHANG2,Qian DONG1,Yan-zhi CUI1,Fei ZHENG1
(1.Department of Oncology,the Fourth Hospital,Hebei Medical University,Shijiazhuang, Hebei 050011,P.R.China;2.Department of Oncology,the Third Hospital,Hebei Medical University,Shijiazhuang,Hebei 050051,P.R.China)

【Objective】To explore the effect of prophylactic anticoagulation therapy in patients with malignant tumor.【Methods】A total of 370 cases of malignant solid tumor in our department as a very high risk grade(≥3)of VTE by Caprini model were chosen as research subjects.Blood coagulation function and D-dimer(DD)level were monitored and retrospectively analyzed between preventive anticoagulant group and non-preventive anticoagulant group.The preventive anticoagulant group received the treatment of low-molecularweight heparin(LMWH)5,000 IU/d.Then the differences in the incidence of thrombosis,overall survival(OS) and progression-free survival(PFS)were compared between both groups,and the factors affecting the prognosis were analyzed.【Results】①Activated partial thromboplastin time(APTT)in the patients with adenocarcinoma was shorter than that in the patients with squamous carcinoma(P=0.005),while the quantity of fibrinogen increased significantly(P=0.018).A significant increase of DD level was found in the patients with lymph node metastasis(P=0.042).The results showed APTT was shortened(P=0.042),while fibrinogen increased(P=0.023)in the patients with higher tumor stages.②Prothrombin time(P=0.001)and APTT(P= 0.007)were prolonged while fibrinogen significantly decreased(P=0.003)in the preventive anticoagulantgroup.③The results showed that compared with the non-preventive anticoagulant group,the incidence of thrombosis decreased significantly in the preventive anticoagulant group(9.76%vs 3.47%,P=0.020).④OS was higher in the preventive anticoagulant group(P=0.016),while PFS demonstrated no significant difference (P=0.437).Univariate survival analysis of stage and metastasis showed that metastasis was the independent factor of prognosis(P=0.005).⑤The adverse reactions of LMWH were mild and tolerable.【Conclusion】Without anticoagulation taboos,inpatients with malignant solid tumors should be routinely offered LMWH anticoagulant therapy.

malignant tumor；hypercoagulation state；low-molecular-weight heparin；prognosis；venous thrombosis

R730.5

A

1005-8982（2015）29-0049-06

2015-03-26

河北省卫生厅青年科技课题（No：20110459）

姜达，E-mail：jiangda139@163.com