多巴胺系统在纹状体和前额叶皮质中的作用

吴剑锋　白　洁　(昆明理工大学医学院，云南　昆明　650500)



多巴胺系统在纹状体和前额叶皮质中的作用

吴剑锋白洁(昆明理工大学医学院，云南昆明650500)

〔关键词〕多巴胺;多巴胺受体;纹状体;前额叶皮质

第一作者:吴剑锋(1990-)，男，硕士，主要从事巴胺系统方面的研究。

多巴胺(DA)是脑内重要神经递质之一，在控制行为和认知功能中具有重要作用〔1〕，DA主要通过多巴胺受体(DR)起作用，受体激活后可导致多个信号途径激活，从而调节大脑的多种功能。近年来研究发现，在一些大脑疾病中发现DA神经支配模式和受体表达发生了改变，这可能导致大脑功能长期甚至永久性的紊乱失调，前额叶皮质〔2〕和纹状体〔3〕区受大量DA神经支配，而DA以及受体改变与多种疾病的发生有关，如孤独症、物质使用障碍和精神分裂症等〔4〕。因此，本文就多巴胺系统在纹状体和前额叶皮质中的作用做出综述。

1　 DA和DR

DA是去甲肾上腺素(NA)的前体物质，为脑内占主导地位的儿茶酚胺类神经递质，在中脑神经元的黑质(SN)和腹侧被盖区(VTA)中合成〔5〕，投射到纹状体、皮质等相关脑区。

DR属于七个跨膜区域组成的G蛋白耦联受体家族，分为两大类: D1类受体:包括D1受体和D5受体，与Gαs和Gαolf耦联形成的异源三聚体，能够激活腺苷酸环化酶(AC)并增加环磷酸腺苷(cAMP)含量，通过这个途径可诱导活化的蛋白激酶A(PKA)，导致底物磷酸化和诱导即早基因表达，调节众多离子通道; D2类:包括D2、D3、D4受体，可与Gαi和Gαo耦联，对cAMP含量进行负调控，降低PKA活性，激活K+通道并调节其他离子通道〔5〕。在纹状体和前额叶皮质中主要存在D1和D2两类DR受体，和前额叶皮质相比，纹状体中这两种亚型表达水平更高且D1受体亚型表达水平高于D2受体〔6〕。因此，本文着重从D1受体和D2受体展开论述。

2　纹状体和皮质DA能神经元通路

纹状体是基底核系统的主要输入通路，黑质纹状体通路是指:纹状体从基底核部分的致密层接收DA能神经支配，这些DA传入突触位于γ-氨基丁酸(GABA)能神经纤维的投射区域，表达D1、D2受体。这些神经元通过苍白球直接或间接投射在黑质网状部和脚内核，构成直接D1受体表达神经元和间接D2受体表达神经元通路，调节运动和以目标为导向的行为〔7〕，D1受体在直接通路中表达量极为丰富，间接通路表达量较少，而D2受体则恰好相反〔8〕。这些信号通路的功能紊乱与多种运动功能失调疾病相关，例如帕金森和亨廷顿舞蹈症。因此，以DR为靶标的药物可以有效地治疗相关疾病〔9〕。

中脑腹侧被盖区(VTA)也存在DA信号通路，从VTA投射到边缘区域，然后投射到伏隔核和额叶皮质，分别形成中脑边缘通路和中脑皮质通路。中脑边缘通路主要和奖赏行为相关，而中脑皮质通路主要和认知功能相关，因此DA在奖赏和认知功能紊乱的精神疾病中具有潜在的治疗作用〔10〕。前额叶皮质是大脑功能的执行中枢，对传入的信息进行加工整合并做出反应。在前额叶皮质的几类神经元中，DR表达以D1受体为主。前额叶皮质的投射神经元中可能表达一小部分DA受体，但有相当数量的锥体细胞可能不由DA直接调控〔8〕。

3　 DR在大脑中的作用

DA作为在大脑发育过程中最早释放的神经递质之一，对神经元细胞的结构发育起着重要的作用，产前摄食可卡因药物、缺少DR抑或缺乏生物合成DA的机制，均会永久改变大脑细胞结构。

DA投射到前额叶皮质和纹状体，前体细胞上的DR接收DA刺激后可发挥调节神经元增殖、迁移和分化的作用，引起突触改变。异常的DA信号具有干扰前额叶皮质和纹状体环路的作用，长期的DA异常调节，可以导致两者功能紊乱。

3. 1 DA在树突棘和突触形成中的作用树突棘从产后第一周开始形成并在青春期到达顶峰，DA对树突棘的生成有重要调节作用。DA耗损模型中纹状体树突棘降低，皮质椎体神经元的D1和D2受体基因敲除小鼠表现出树突棘密度减少，在纹状体体外实验中发现，激活D1样和D2样受体均能增加树突棘密度〔11〕。而在DA转运体基因敲除小鼠中，出现DA异常亢奋，导致纹状体投射神经元近端树突棘密度降低〔12〕。由此表明: DR含量与树突棘密度相互关联，过强或过弱的DA信号均会影响树突棘密度，因此树突棘的形成需要均衡的DA信号。

研究表明新生儿DA损耗能改变额叶皮质的突触结构，造成大脑功能紊乱〔13〕。DA受体拮抗剂能降低前额叶突触密度，而DA受体激动剂只是轻微的增加突触密度。此外，D2受体拮抗剂氟哌啶醇可以在体外降低海马突触密度〔14〕。然而，D1受体对树突棘和突触的生成作用不明。对DA损伤的研究表明:DA在皮质和纹状体突触中具有保护作用〔15〕。

3. 2 DR在纹状体和前额叶皮质中调节神经突起生长树突和轴突的生长在突触可塑性中具有重要作用，它们在高度分化的过程中保留了部分可塑性直到成年。它们能在数量和性质上改变神经元的连接。DA受体激活可以调节轴突结构，在维持大脑正常结构和功能中起重要作用。

在脑区中，不同亚型的DA受体对树突和轴突的生长作用不同。研究表明在前额叶皮质神经元培养中，D1类受体激动剂能显著降低神经突起生长，D2类受体激活增强了神经突起的生长，在纹状体神经元中，D1受体激动剂促进了神经突起生长，而D1类受体拮抗剂可以阻断该作用〔16〕，而D2类受体激活却对纹状体神经突起的生长没有作用。这很可能是因为D1样受体激动剂和PKA激活剂均能增加皮质轴突微管相关蛋白(MAP2)磷酸化，降低微管相关蛋白的活性，以稳定树突状细胞骨架，降低前额叶皮质神经突起的生长〔17〕。在纹状体中，PKA部分依赖cAMP的传导信号使环磷腺苷效应元件结合蛋白(CREB)依赖的D1受体激活，使神经突起生长〔16〕。现有的证据表明在纹状体和皮质中D1受体介导神经元的生长均依赖于PKA，而对神经营养因子的依赖也只局限于纹状体〔18〕。D1、D2受体在以上两个脑区的作用不同，这与其信号传导机制密切相关，也很可能与受体在脑区的分布含量有关。不同脑区的DR调节机制差异较大，因此还需要进一步地研究D1、D2受体信号在神经突起中的作用机制。

3. 3 DR调节前额叶皮质神经元的增殖、迁移已有大量文献表明脑内DA可以影响祖细胞的增殖，选择性的D1类受体激动剂能降低内侧额叶皮质和侧神经节突起数量，使分化的神经元前体细胞减少。D1、D2受体均能对神经形成和细胞增殖起作用，但是两者功能相反，阻断D1类受体同时激活D2类受体可使神经前体细胞分化数量增多〔19〕，可能由于D1和D2样受体结合位点相对丰度和信号传递机制的差异，而导致了DA调节整体效果不同。

D1类受体激动剂能促进D1受体表达，促进前额叶皮质神经元沿切线迁移，而D2类受体激动剂可降低神经元的迁移能力。D1类受体可刺激增强神经突起的细胞骨架相关元件的定位，如细胞质的动力马达蛋白和微管蛋白，而D2类受体刺激可增强胞体细胞骨架元件的定位〔20〕，由此可看出DR的特异性激活对神经元增殖迁移有很大的影响。

3. 4 DA调节神经递质的释放和神经元的兴奋性DA在纹状体投射神经元的兴奋过程中发挥重要作用，可提高前额叶皮质锥体神经元兴奋性〔21〕。DA可以通过D1和D2受体家族异源性突触调控谷氨酸、γ-氨基丁酸和胆碱能末端的释放频率: D1样受体刺激时可降低前额叶皮质L5锥体细胞谷氨酸的释放，D2样受体的激活可减少谷氨酸对纹状体投射神经元的投射〔22〕。D1样受体也可降低前额叶皮质锥体神经元、纹状体投射神经元和纹状体中间神经元的GABA释放频率，而D2样受体能降低纹状体胆碱能神经元乙酰胆碱的释放〔23〕。激活D1受体减少纹状体投射神经元的兴奋性，而D2受体信号则能提高兴奋性〔24〕。因此DR可通过调节神经递质释放、改变释放频率、改变对神经元的投射等方法调节神经元的兴奋性。

4　 DR的信号传导机制

DR在前额叶皮质和纹状体中的作用差异与其信号传导机制有关，DA信号传导机制十分复杂，涉及很多分子，包括激酶、磷酸酶、转录因子、离子通道和膜受体等。

在一般情况下，D1样受体通过激活AC和通过Gαs/Gαolf连接蛋白，增加细胞内cAMP水平，再激活PKA; D2样受体激活Gαi和Gαo，抑制AC从而抑制cAMP传导信号和PKA的激活〔8〕。PKA的一个主要靶标是多巴胺和环磷酸腺苷调节的磷蛋白(DARPP-32)，DARPP-32在DA应答区域纹状体和皮质神经元中高度表达，对下游信号转导通路起重要作用。DARPP-32整合神经递质信号，可双向调节PKA活性，当被PKA磷酸化后，DARPP-32通过抑制蛋白磷酸酶1(PP1)增强PKA信号途径，从而调节下游通路。相反，在D2样受体刺激下，蛋白磷酸酶2B(PP2B)可使DARPP-32去磷酸化，从而抑制PKA信号〔8〕。见图1。PKA也可通过磷酸化调节电压门控K+、Na+和Ca2+通道、离子型谷氨酸、GABA受体和转录因子也，进而调节D1样受体，增加CREB表达;此外，细胞外调节蛋白激酶(ERK)被D1受体激活后可增强CREB信号通路〔25〕。在前额叶皮质和纹状体中DA信号的不同作用与DA受体的分布差异关系密切，脑区中DARPP-32的表达量高低很可能是影响信号作用的另一个关键因素。

图1　 DA受体招募的cAMP/PKA依赖途径示意图

DR也可以不依赖cAMP/PKA信号途径，通过调节细胞内Ca2+水平，从而调节配体和电压门控离子通道，例如D2类受体激活时，通过释放G蛋白异源三聚体Gβγ亚基对效应蛋白进行调控，与膜结合的Gβγ亚基可以沿质膜扩散直接激活离子通道或第二信使。因此，DA受体的调节作用还可以通过Gβ/Gγ蛋白和其他的受体〔7〕而得以体现。D1样受体激活能增强细胞内Ca2+水平，导致细胞膜去极化。此外，D1样受体刺激能增强纹状体突触中N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)的作用，诱发兴奋性突触后电流，而D2样受体无此作用。

在伏隔核和前额叶皮质神经元的培养中，D1受体通过PKA增加表面α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体(AMPAR)数量，而D2受体激动剂可降低表面AMPA受体的表达水平〔26〕，但是激活DR不足以改变突触后AMPA受体数量或电导率。DA可能与其他信号分子协同作用，促进突触AMPA与受体结合〔8〕。

5　结语

DA在大脑各区中功能不同，在各种疾病中的作用机制还不是十分清楚。改变DA信号途径可影响突触的形成、神经元的增殖，迁移和分化、递质的释放和神经元的兴奋性，从而影响前额叶皮质和纹状体神经环路。此外，D1和D2受体在这些过程中存在的差异，与传导机制和区域特异性是分不开的，同时与其受体丰度差异也是有一定关系的，本文主要论述了D1受体、D2受体在纹状体和前额叶皮质中的作用以及相关的信号通路，但在不同脑区的详细分子机理依然没有定论。

除DA神经递质外，5-羟色胺也可以改变神经元生长和轴突生长途径〔27〕。此外，乙酰胆碱能调控海马神经元的突触可塑性，α7烟碱受体可以调节海马神经元轴突生长〔28〕，去甲肾上腺素系统对齿状回的突触可塑性起重要作用。因此，未来的研究应综合探讨多种递质之间的协调作用以完善整个理论体系。

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〔2014-10-11修回〕

(编辑郭菁)

通讯作者:白洁(1966-)，女，教授，博士生导师，主要从事神经退行性疾病和毒品成瘾分子机制研究。

基金项目:国家自然科学基金(No. 81160162，U1202227);云南省高等学校分子神经生物学创新团队

〔文章编号〕1005-9202(2015)20-5950-03;

doi:10. 3969/j. issn. 1005-9202. 2015. 20. 136

〔文献标识码〕A

〔中图分类号〕R742; R971