高度近视的遗传学研究进展*

彭凤兰综述，刘慕君审校

（1.长沙卫生职业学院，湖南 长沙 410100；2.中南大学生命科学学院，湖南 长沙 410013）

·综述·

高度近视的遗传学研究进展*

彭凤兰1综述，刘慕君2审校

（1.长沙卫生职业学院，湖南 长沙 410100；2.中南大学生命科学学院，湖南 长沙 410013）

高度近视也称作病理性近视，目前其病因不明，研究显示其与遗传因素有密切关系。本文从遗传学的角度出发，对可能与高度近视及近视连锁或相关的位点、已克隆的致病基因、致病基因可能的致病机制等方面进行综述。

高度近视；连锁分析；GWAS研究；致病基因；胶原

1 近视与高度近视的流行病学

近视（Myopia）是眼睛看不清远物、却能看清近物的症状。近视在全世界人群都有发生，有调查表明女性比男性更常见（约2∶1）[1-2]，也有研究表明近视发病率与性别无关[3]。统计表明，亚洲人、特别是东亚人的近视发生率最高，达70%～90%；美国近视发生率在33%～41%，欧洲在30%左右；非洲和澳洲近视发生率最低，分别小于10%和11%[4]。高度近视（high myopia，HM），也称病理性近视，指近视度数大于6.00 D，且伴有进行性眼轴延长，眼底视网膜和脉络膜呈萎缩性退行性病变为特点的屈光不正。高度近视起病较早，5～10岁间发病，进行性发展至30岁左右甚至更晚，是致盲的主要疾病之一。亚洲国家高度近视发病率高达10%～38.4%，远远高于西方国家的2%～4%[4]。我国高度近视的发病率也非常高，2012年对上海大学生的统计表明高度近视患病率达19.5%[5]，2015年我国西部地区中学生的调查表明高度近视患病率为（2.9±0.4）%，而17岁以上中学生达（9.9±3.0）%[6]。

2 近视与高度近视的遗传学研究进展

近视具有一定的遗传倾向已被公认，高度近视更是如此，目前研究人员已定位了多个与高度近视和近视有关的位点，并克隆几个高度近视致病基因，主要如下：

2.1 与近视和高度近视连锁的位点

与高度近视连锁的位点主要是通过对高度近视的家系（屈光度为-5.00 D，-6.00 D或者-8.00 D以上）进行连锁分析发现的。1990年SCHWARTZ等[7]对一个伴性遗传的高度近视且伴有色觉异常的家系进行连锁分析，首次将高度近视疾病基因位点定位于Xq28，2011年RATNAMALA等[8]将一个只表现出高度近视的家系定位到上述区域，OMIM收录为MYP1。到目前为止，研究者已定位一系列高度近视疾病位点：至少包括9个常染色体显性遗传位点、1个常染色体隐性遗传位点和2个X连锁隐性遗传位点（见附表）。

附表 与高度近视连锁的位点

与近视连锁的位点则主要来自于2004年CHRISTOPHER等[20]对221个异卵双生同胞对的研究，他们共发现4个可能与近视连锁的位点，即1lql3（MYP7；609256）、3q26（MYP8；609257）、4q12（MYP9；609258）和8p23（MYP10；609259）。另一个证据来自于WOJCIECHOWSKI等[21]，他们对49个德系犹太人家族进行研究，发现lq36（MYP14）与屈光不正存在连锁。

2.2 与近视和高度近视相关的位点

与近视和高度近视相关的位点则主要来自于病例对照研究，主要采取候选位点（基因）的相关分析和GWAS研究。候选位点（基因）相关研究已验证了包括MYP2，MYP3，MYP7[22]在内的一系列位点，王昕华等[23]证明rs577948与高度近视遗传易感性密切相关。GWAS研究既验证一些已报道的位点或基因，也发现许多新的位点。2011年，SHI等[24]对1 088个样本（419病例组和669对照组）进行GWAS研究，发现13q12.12（MYP20）与高度近视显著相关。2013年，SHI等[25]对来自中国的高度近视样本开展一个大样本的荟萃分析（meta-analyses）：首先对665例患者和960例对照者进行GWAS分析，进一步选择显著相关的SNPs在850例患者和1 197例对照组中重复，在该基础上再选择14 SNPs在另外两个独立的样本中（共包含患者1 278例，对照组2 486例）进行验证，最终发现两个基因VIPR2和SNTB1可能与高度近视有关。2013年，VIRGINIE等[26]进行一个迄今为止世界最大的屈光不正和近视样本的全基因组荟萃分析，他们分3个阶段进行该研究。第一阶段收集37 382例来自于欧洲祖先人群的样本，除了验证两个相关基因GJD2和RASGRF1外，还发现16个新的显著相关的位点（P＜5x10-8），分别位于染色体1、2、3、4、6、8、9、10、11、12、13、17和18。第2阶段收集8 376个来自于亚洲祖先人群的样本，对上述18个位点进行验证，除了再次验证两个相关基因GJD2和RASGRF1外，还验证16个新位点中的8个。第3阶段将所有样本（共45 758）的数据结合起来分析，又发现另外8个显著相关的位点，分别位于染色体4、6、9、12、14、16、17和20。

2.3 已克隆的高度近视致病基因

2011年，SHI等通过外显子组捕获与高通量测序技术相结合，对1个常染色体显性遗传的高度近视家系中2名患者进行外显子测序，发现ZNF644基因c.2156A＞G突变可能与该家系高度近视有关，同时在300个散发患者中检测该基因突变情况，发现11个患者在该基因有突变发生，从而证明ZNF644是高度近视的素因性基因之一[27]。同年，MORDECHAI等对1个以色列—贝都因人的隐性遗传高度近视家系进行定位克隆，发现其是由3号染色体的LEPREL1基因c.1523G＞T突变导致[28]，GUO等也发现该基因c.13C＞T（p.Q5X）的无义突变[29]。目前为止，至少已克隆了5个常染色体显性遗传致病基因ZNF644[27]、CCDC111[30]、SCO2[31]、SLC39A5[32]和P4HA2[33]；3个常染色体隐性遗传致病基因LEPREL1[28]、LRPAP1和CTSH[34]；1个X--连锁致病基因NYX基因[35]。

3 高度近视发生的可能病理机制

高度近视最主要的病理特征是眼轴延长，巩膜在维持眼部正常形状和眼组织完整性方面起着重要的作用，而巩膜主要由细胞外基质和少量细胞组成，其细胞外基质中胶原约占90%。遗传学研究、临床、病理生理、眼部发育过程和动物模型研究结果揭示，高度近视的发生可能与胶原合成、代谢异常、巩膜异常重构及视网膜功能障碍有关，涉及到的蛋白包括胶原及胶原合成及代谢相关蛋白、细胞外基质组分、生长因子及其受体、眼部发育及巩膜形态重构相关转录因子等[36-37]；这些蛋白可能通过直接或间接影响胶原来影响巩膜重构，继而引起高度近视。如高度近视致病基因ZNF644编码的转录因子锌指蛋白是眼球发育中维持基础表达的转录因子，其可能通过其转录因子活性直接或间接地作用于某些信号通路调控巩膜细胞和细胞外基质，影响巩膜重塑过程，进而引起眼轴延长和高度近视的发生[27]。高度近视致病基因LRPAP1编码的低密度脂蛋白受体相关蛋白相关蛋白能影响TGF-β的活性。患者中该基因的变异产生LRPAP1截短型蛋白，使LRP1稳定性降低，进而引起TGF-β蛋白量上调，可能通过影响巩膜重塑而导致高度近视[34]。高度近视致病基因SLC39A5编码蛋白在眼部调控锌离子转运，可能通过影响TGF-β/BMP-Smad信号通路来影响眼部发育（包括巩膜重塑）及胶原合成来诱发高度近视[32]。TGF-β及其受体在眼组织中均有表达，该通路能调节成纤维细胞增殖和胶原的产生，刺激软骨细胞和巩膜成纤维的增生，参与调节巩膜重塑；在马凡氏综合征中TGF-β表达也有增加。

更为直接的证据来自于多个胶原编码基因的变异与近视或高度近视的发生有关。Ⅰ型胶原α1链（COL1A1）的突变被发现与成骨不全Ⅰ～Ⅳ型、Ehlers-Danlos综合征I型、ⅦA型及Marfan综合征有关；Ⅰ型胶原α2链（COL1A2）的突变可导致成骨不全Ⅰ～Ⅲ型、ⅡA型，Ehlers-Danlos综合征VIIB型，这些疾病常常伴有近视；Ⅱ型胶原α1链（COL2A1）的突变导致Stickler综合征，该病患者往往伴有严重的高度近视[38]。另外，COL18A1的变异会造成Knobloch综合征，该疾病的特征为高度近视、玻璃体视网膜变性伴视网膜脱离和先天脑膨出[39]，进一步说明高度近视与胶原的关系。多个相关研究也验证COL1A1、COL1A2等基因与高度近视存在相关性。

胶原羟基化异常也可导致高度近视。胶原一般由3条α多肽链组成，含有大量-Gly-X-Y-重复结构单元，大约35%的重复结构单元中的X和Y残基为脯氨酸和羟脯氨酸。羟脯氨酸由脯氨酸经过脯氨酸羟化酶羟基化作用演变而来，其羟基对于氢键的形成及3股螺旋的稳定是必须的[40]。最近克隆的高度近视致病基因LEPREL1，编码脯氨酰-3-羟化酶2（Prolyl 3-Hydroxylase 2，P3H2）[28]，研究其基因敲除的小鼠，发现来自眼部组织包括巩膜、角膜、晶状体等的Ⅰ型和Ⅳ型胶原的3-羟基化的脯氨酰水平明显低于对照组小鼠[41]。最新的研究也在高度近视家系及散发患者中发现编码脯氨酰-4-羟化酶2（Prolyl 4-Hydroxylase，alpha polypeptideⅡ，P4HA2）基因的突变[33]，考虑到胶原中高达40%的脯氨酸是4-羟基化，该基因的致病机制很可能类似于P3H2。

综上所述，遗传性高度近视患者数量多，给患者带来了极大的不便，但是其遗传异质性很强，涉及多个基因位点，目前发现的致病基因还只能解释少部分患者，因此采用定位克隆或者外显子组测序等先进技术发现该病致病基因，在该基础上阐明其分子致病机制，对于该病的预防和治疗将具有重要的意义。

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（张蕾 编辑）

Progress in genetic research into high-degree myopia and myopia*

Feng-lan PENG1,Mu-jun LIU2
(1.Changsha Health Vocational College,Changsha,Hunan,410100,P.R.China;2.School of Life Sciences,Central South University,Changsha,Hunan 410013,P.R.China)

High-degree myopia is also called pathological myopia.The pathogenic cause is poorly understood.Recent research suggests that it is related to genetic factors.This review focuses on genetic locus, pathogenic gene and possible mechanism linked to high-degree myopia and myopia.

high-degree myopia；linkage analysis；GWAS；pathogenic gene；collagen

R778.11

A

1005-8982（2015）30-0045-04

2015-08-21

国家自然科学基金面上项目（No：81272540），湖南省教育厅科学研究一般项目（No：13C1079），长沙市科技局指导性科技项目（No：K15ZD001-33）

刘慕君，E-mail：liumujun03@sina.com