43例食管鳞癌累及野放疗联合化疗的疗效分析

李孝鹏，梁 山，白光平，李定安

(安徽省第二人民医院1.放疗科;2.普外科，安徽合肥 230041)

我国为食管癌高发国家，发病率及死亡率均居中国恶性肿瘤第4位［1］，食管癌发病隐匿，诊断时多为中晚期，同期放化疗成为主要的根治性手段。食管癌放疗靶区存在争议，主要分歧在于淋巴结引流区是否行预防性照射。有研究［2］显示累及野放射治疗能提高放射治疗耐受性，靶外复发不超过8%，靶内复发及远处转移为主要治疗失败原因，累及野照射是合理的。为此，收集并分析我科2011年7月—2014年12月43例接受累及野放射治疗的食管鳞癌患者资料，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 (1)首次接受抗肿瘤治疗;(2)年龄≤80岁，ECOG评分≤3分;(3)无远处转移;(4)血常规、肝肾功能检查正常或者基本正常，无严重内科疾病;(5)病案及随访资料完整。

1.2 临床资料 男性37例，女性6例;年龄范围45～73岁，平均年龄为60.5岁;ECOG评分:0分7例、1分17例、2分14例、3分5例;肿瘤部位:胸上段9例、胸中段27例、胸下段7例;病灶长度:≥5 cm 25例、＜5 cm 18例;分化程度:高分化6例、中分化14例、低分化23例;TNM分期:Ⅱ期15例、Ⅲ 期28例。

1.3 治疗方法 靶区定义:GTV为食管钡餐、超声内镜、胃镜及胸部CT发现的食管肿瘤(GTVg)和纵膈转移淋巴结(GTVn)，纵膈转移淋巴结诊断标准:(1)气管食管沟处淋巴结最短径＞0.5 cm;(2)其他部位淋巴结最短径≥1.0 cm;(3)淋巴结长径≥1.5 cm CTVg:GTVg上下外放3 cm，前后左右各 0.5 cm，CTVn:GTVg四周均放 0.8 cm，PTV:CTVg和CTVn周围外放0.5～1 cm，解剖屏障处适当修改靶区。照射技术:采用三维适行或调强放疗技术，以PTV靶区中心为剂量归一点，DT60Gy/30Fx/5～6W。化疗方案:“顺铂+氟尿嘧啶”方案11例，“奥沙利铂+替吉奥”方案8例，多西他赛/紫杉醇+顺铂21例，替吉奥单药方案3例。

1.4 分期标准及毒副反应评价标准 全部病例以国际抗癌联盟(UICC)食管癌TNM分期标准(2010)第7版进行分期，毒副反应按NCI毒副反应分级标准3.0进行评价［3］。

1.5 随访 放疗后每3个月随访1次，随访内容包括:(1)病史及体格检查;(2)血常规、血生化检查;(3)心电图;(4)食管钡餐或胃镜检查;(5)腹部彩超;(6)胸部增强CT扫描。末次随访时间:2014年12月31日，死亡24例，存活19例。

1.6 统计方法 所有数据用SPSS14.0软件分析处理，生存分析采用Kaplan-Meier法，行Log-Rank检验，COX回归用于分析生存与临床特征关系。

2 结果

2.1 治疗副反应 急性放射反应主要表现为放射性食管炎及骨髓抑制。I、Ⅱ级放射性食管炎发生率分别为60.5%(26/43)、16.3%(7/43)，无Ⅲ、Ⅳ级放射性食管炎发生。骨髓抑制方面:对血红蛋白、血小板的影响不大，主要影响白细胞及中性粒细胞，且主要为Ⅱ度骨髓抑制，分别为53.5%(23/43)、46.5%(20/43)，Ⅲ、Ⅳ级白细胞、粒细胞降低分别为11.6%(5/43)、4.7%(2/43)，恶心、呕吐均为I、Ⅱ级，未见食管穿孔和食管大出血发生。至末次随访时间，无放射性食管狭窄、放射性脊髓炎和有症状的肺纤维化发生。见表1。

表1 放疗期间副反应

2.2 复发模式 中位随访时间为27个月，复发23例，主要复发模式为靶内复发及远处转移，分别为65.2%(15/23)和39.1%(9/23)，其中单纯靶内复发为 56.5%(13/23)，单纯远处转移为26.1%(6/23)，单纯靶外复发仅4.3%(1/23)，见表2。

表2 复发模式

2.3 预后因素分析 COX回归模型多因素分析显示，肿瘤TNM分期是独立预后因素。见表3。

表3 总生存与临床特征关系

2.4 生存分析 1、2年生存率分别为84.6%，46.2%，生存曲线见图1。

3 讨论

同期放化疗是初治食管癌的标准方案之一，食管癌放疗剂量、靶区设置等方面目前存在争议。欧美、日本及中国仍提倡行食管癌淋巴结预防性照射，其理论依据:(1)食管壁的黏膜层、黏膜下层及肌层淋巴管交织成网，易发生跳跃性转移［4］;(2)三野食管癌根治术能提高食管癌生存率。目前仍无食管癌累及野照射及预防性淋巴结照射的随机对照研究。RTOG8501［5］试验确定了同期放化疗在食管癌治疗中的地位，该研究均采用预防性淋巴结照射方法，颈段及上中胸段病变照射范围为:锁骨上窝至胃食管连接部;下胸段病变不照射锁骨上淋巴结，也称为全纵膈、全食管和锁骨上淋巴结预防性照射技术，照射剂量为50 Gy/25 Fx，化疗方案为“顺铂+氟尿嘧啶”。同期放化疗2年生存率36%，局部肿瘤未控及野内复发占46%，是治疗失败最主要模式。只有68%的患者能够顺利完成治疗，2%的患者因为治疗副反应导致死亡。RTOG9405［6］研究比较了不同放射剂量同期放化疗疗效，确定了50.4 Gy放疗联合“顺铂+氟尿嘧啶”方案化疗在食管癌治疗中的地位，目前为NCCN指南所推荐，靶区范围包括影像学上可见的原发肿瘤及转移淋巴结，原发病灶上下外放5 cm，前后左右外放2 cm，颈段食管癌行锁骨上淋巴结预防性照射，胸段食管癌采用累及野照射。2年生存率40%，肿瘤未控或野内复发为55%，远处转移9%，94%的患者完成了治疗计划。上述研究表明:缩小照射靶区，可提高患者治疗耐受性，不降低患者生存率，治疗失败均为局部未控或靶内复发。Zhao等［2］的研究显示:后程加速超分割放射治疗，放疗剂量68.4 Gy，累及野照射。GTV为可见肿瘤，CTV是GTV上、下外放3 cm，左、右、前、后不外放，PTV为CTV外放1 cm。3年生存率41%，3年局部控制率62%;44%在照射靶内复发，46%为远处转移，8%为靶区外区域淋巴结复发。日本的一项研究［7］显示:食管癌行淋巴结预防性照射，不能降低靶内及区域复发，提高患者生存率，反而增加治疗副反应。山东省肿瘤医院的研究［8］显示:食管癌累及野放射治疗联合“顺铂+氟尿嘧啶”方案化疗，中位放疗剂量为60 Gy，中位随访时间52.6个月，76例患者疾病进展，靶内复发为53.75%，远处转移为41.25%，靶区外复发为30%，其中单纯野外复发12.5%。靶内复发和远处转移是累及野放射治疗主要失败模式，累及野放射治疗对于局部进展期食管癌是合理的。综上所述，缩小照射靶区，提高靶区照射剂量，提高肿瘤局部控制率，降低靶内复发，有可能提高患者生存率。本研究显示:患者1、2年生存率为84.6%，46.2%，复发模式主要为靶内复发及远处转移，分别为65.2%(15/23)和 39.1%(9/23)，其中单纯靶内复发为56.5%(13/23)，单纯远处转移为 26.1%(6/23)，单纯靶外复发仅4.3%(1/23)，研究结果与国内外试验相仿。放化疗期间主要副反应为放射性食管炎及骨髓抑制，无Ⅲ级放射性食管炎发生，Ⅲ级骨髓抑制为11.6%(5/43)、Ⅳ级副反应分别只有4.7%(2/43)，治疗耐受性好，进一步明确了累及野放射治疗食管癌的可行性。

本研究显示，在食管癌放疗预后判断方面，肿瘤TNM分期为独立预后因素。Liu等［9］的食管癌放疗后10年随访结果显示:肿瘤TNM分期及部位是长期生存的独立预后因素，临床分期越早，预后越好，颈段及上胸段预后好。阿衣古丽·哈热等［10］的研究显示:临床分期、治疗前进食情况、照射剂量是影响患者生存的独立因素。一项食管鳞癌术前放化疗研究［11］表明:T、N分期、淋巴结、血管及淋巴结受侵犯，均为疗效预后因子，多因素分析显示:T、N分期为独立预后因子。至今仍没有大样本研究提示生物标志物能预测食管鳞状细胞癌放疗的长期预后［12－13］。

本研究不足之处:(1)样本量小，非随机对照研究;(2)随访时间较短，长期生存率不确定;(3)化疗方案未统一。未来食管癌放射治疗研究方向:(1)优化治疗方案，降低治疗副反应，尤其高龄食管癌患者中的研究，目前罕见报道;(2)明确累及野放疗在老年食管癌中有无优势;(3)根据食管癌发病的生物学机制，选择适当的靶向治疗;(4)探索食管癌生物学指标，判断预后及指导治疗。

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