脓毒症患儿凝血功能指标与新生儿危重评分的相关性

郭先锋，何柳芳，郭长根，张 玲，苑书华

(1.漯河市第二人民医院NICU，河南漯河 462000;2.深圳市儿童医院新生儿科，深圳 518038)

脓毒症是由多种病原体感染引起的全身炎症反应综合征，可发展成休克和多器官功能障碍，是新生儿科危重病死亡重要原因之一［1－2］。随着对脓毒症发病机制的深入研究，目前认为机体内凝血功能的异常在脓毒症发生、发展过程中起着重要作用。脓毒症患儿机体内凝血、纤维蛋白溶解系统生理平衡被打破，启动了内外源性凝血系统，使血液呈高凝状态和继发性纤溶亢进，引起弥散性血管内凝血［3－4］。本研究旨在对新生儿脓毒症患者的早期凝血指标、危重评分和预后的关系进行对比研究，以及对各组病人治疗前后凝血功能的动态指标进行观察和研究，以进一步探寻早期判定影响新生儿脓毒症患者预后的危险因素。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2010年1月—2014年12月在我院新生儿住院的脓毒症患儿共93例。男45例，女48例;早产儿36例，足月儿57例;胎龄28+5～41+2周，平均胎龄35.8周;入院时年龄为1～23 d，平均年龄3.65 d;入院时体重 0.91 ～4.12 kg，平均体重2.13 kg。所有入组新生儿均排除家族性出血性疾病，产前及入院时均未使用对凝血功能有影响的药物。

1.2 新生儿危重评分及分组 根据2001年中华医学会新生儿组提出的新生儿危重病例评分法，在入院时即对脓毒症患儿进行评分。危重病例评分共分为10个项目，分值＞90分为非危重，分值70～90分为危重，分值＜70分为极危重。根据评分结果，分为非危重组、危重组和极危重组，三组患儿例数分别为48，28和17例。三组患者在性别、胎龄、体重等方面无显著性差异(P＞0.05)。

1.3 标本处理 入组的患儿均于入院时及经治疗后72 h分别采集静脉血 4 mL，静置后 3 000 r·min－1的转速进行离心10 min后取上层血浆，于－80℃下保存，待测蛋白质C(Protein C，PC)活性。按说明书上的方法，分别采用发色底物法和时间分辨荧光免疫分析法检测PC活性。采用自动分析仪分别检测患者血小板 (PLT)、凝血酶时间(TT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、纤维蛋白原(FIB)、D-二聚体(DD)和抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)。

1.4 统计学处理 应用SPSS18.0统计分析软件对数据进行处理，计量资料以(±s)表示，多组间比较单因素方差分析，两组之间采用t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 脓毒症患儿凝血指标与危重评分的相关性与非危重组比较，危重组、极危重组TT、PT、APTT延长(P ＜0.05)，DD、FIB 水平升高(P ＜0.05)，PC、AT-Ⅲ和PLT水平显著性降低(P＜0.05)。与危重组比较，极危重组PC、AT-Ⅲ和PLT水平显著性降低(P ＜0.05)，DD 水平升高(P ＜0.05)，PT、APTT、TT、FIB两组采用t检验后差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

2.2 脓毒症患儿治疗前后凝血指标的动态变化情况 与急性期比较，危重和极危重组患儿经治疗好转后，恢复期 TT 、PT、APTT 缩短(P ＜0.05)，DD、FIB 水平降低(P ＜0.05)，PC、AT-Ⅲ和 PLT 水平升高(P＜0.05)。而非危重组凝血功能指标变化均无统计学差异。见表2～4。

表1 脓毒症患儿凝血指标与危重评分的相关性

表2 非危重脓毒症患儿治疗前后凝血指标的动态变化情况(n=48)

表3 危重脓毒症患儿治疗前后凝血指标的动态变化情况(n=28)

表4 极危重脓毒症患儿治疗前后凝血指标的动态变化情况(n=17)

3 讨论

脓毒症是由多种病原体感染引起的全身炎症反应综合征，若得不到及时有效的诊治可逐渐发展到严重脓毒症，甚至脓毒症休克和多器官功能障碍［5］，是新生儿科危重病死亡重要原因之一［1］。凝血功能的异常在脓毒症发生、发展过程中起着重要作用［6－7］。脓毒症时患儿体内过度繁殖的细菌等病原体裂解产生大量的内毒素，过度激活体内的炎症细胞，从而产生和释放了大量的细胞炎症因子。而这些过度释放的炎症因子反过来激活体机内的内外源性凝血系统，使机体处于高凝状态。随即体内启动纤溶系统和产生抗凝物质，凝血系统的进一步活化。凝血系统的异常与炎症反应的“双向交叉对话”，共同促进了疾病的发生与发展［8］。新生儿脓毒症进展迅速，早期预测和评估脓毒症的严重程度和发展进展，及早实施干预措施是降低脓毒症病死率的关键所在。

当机体发生脓毒症时，内毒素等细菌成分和多种炎症因子激活机体的内外源性凝血途径。PT和APTT分别反映的外源性和内源性凝血功能状态。有学者［8］通过对脓毒症并发急性器官功能不全患者进行研究，发现死亡组患者PT、APTT和TT均较生存组延长(P＜0.05)，PT、APTT和 TT的检测对评估脓毒症患儿病情严重度程度及预后有重要的指导意义。本研究中发现，与非危重组比较，危重组、极危重组 TT 、PT、APTT延长(P ＜0.05)。并且与急性期比较，危重和极危重组患儿经治疗好转后，恢复期TT 、PT、APTT缩短(P ＜0.05)。脓毒症的病程发展会加重内源性和外源性凝血功能障碍，其凝血时间的延长程度与疾病的严重程度呈正向相关。并且随着脓毒症的疾病的治疗，疾病由急性转向恢复期而使得凝血时间逐渐降低而恢复至相对正常的水平。

PLT是对血液中细菌内毒素含量极为敏感，在感染早期即可出现变化。脓毒症患儿外周血中PLT的进行性下降提示病情危重，预后差［9］。有学者［9］通过对危重病患者体内血小板的变化趋势及其与健康状况评分之间进行相关性研究发现，PLT与患者的危重程度呈负相关，并且随着疾病的恶化，体内PLT水平降低。本研究中发现，与非危重组比较，危重组、极危重组PLT水平显著性降低(P＜0.05);与危重组比较，极危重组PLT水平显著性降低(P＜0.05)。并且进一步研究发现，与急性期比较，危重和极危重组患儿经治疗好转后，恢复期PLT水平升高(P＜0.05)。PLT是判断脓毒症患儿严重程度及预后的独立指标，体内PLT水平进行性下降提示病情恶化。

脓毒症患儿机体内外源凝血系统的激活进一步引发了继发性的纤溶系统亢进。AT-Ⅲ、DD和FIB是临床上早期识别纤溶亢进的重要实验室指标。AT-Ⅲ由肝细胞和血管内皮细胞分泌的一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，其可与凝血酶以及其他丝氨酸蛋白酶(如Ⅸa、Ⅹa、Ⅻa、Ⅺa等)结合，使其灭活。机体缺乏AT-Ⅲ可引起高凝状态，诱发血栓的形成。既往大量的研究［10－11］发现危重症患者体内 AT-Ⅲ活性显著下降，低水平的AT-Ⅲ是预后不良的危险因素。DD是纤维蛋白水解后的特异性产物，其水平增高反映了继发性纤溶增强，是体内纤溶亢进和高凝状态的分子生物学标志之一［12］。FIB是由肝脏细胞合成的一种大分子糖蛋白，是血浆中含量最高的凝血因子。其不仅直接参与凝血过程，还通过与血小板结合而介导血小板聚集反应。脓毒症患儿机体内继发性纤溶性功能亢进，导致了体内DD、FIB水平显著性升高(P＜0.05)，而AT-Ⅲ水平显著性降低(P＜0.05)。并且进一步的研究发现，与急性期比较，危重和极危重组患儿经治疗好转后，恢复期DD、FIB 水平降低(P ＜0.05)，AT-Ⅲ水平升高(P＜0.05)。AT-Ⅲ、DD和FIB是判断脓毒症患儿病情危重及预后的重要参考指标。

PC是由肝脏细胞合成和分泌的维生素K依赖性糖蛋白，属丝氨酸蛋白酶家族成员，是人体重要的抗凝物质。Tassin等［13－14］研究发现，脓毒症患者机体中PC活性较正常健康患者降低，体内低水平PC是脓毒症患者预后不良的独立危险因素，容易导致全身多器官功能的衰竭和死亡。本研究发现，与非危重组比较，危重组、极危重组PC水平显著性降低(P＜0.05);与危重组比较，极危重组PC水平显著性降低(P＜0.05)。并且进一步研究发现，与急性期比较，危重和极危重组患儿经治疗好转后，恢复期PC水平升高(P＜0.05)。这也进一步论证，PC在预测脓毒症患儿疾病严重程度和预后中的价值。

综上所述，凝血功能的异常参与了脓毒症发病的整个过程，并由多种因素触发形成网络效应。新生儿脓毒症患者PC、PLT和AT-Ⅲ的水平降低，及DD和FIB水平显著性升高与新生儿危重评分呈正相关，并且随着病情的改变而呈动态变化。监测新生儿脓毒症患者凝血指标变化，对反映病情变化、判断预后具有重要意义。

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