D S方案化疗联合替吉奥维持治疗晚期胃癌的临床观察

尚官敏，李海金

（绍兴市中心医院，浙江 绍兴，312030）

晚期胃癌化疗疗程推荐为4～6个疗程，一线化疗有效的患者在不超过6个疗程化疗后获得了客观缓解或疾病稳定，且耐受性良好，是否应给予维持化疗或等待观察，目前尚无大规模的临床试验来评估。本文旨在回顾性评价晚期胃癌行多西他赛联合替吉奥 （S-1）一线化疗后疾病得到控制者再行S-1单药维持化疗的疗效，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2010年7月～2012年7月本院收治的无法手术的晚期胃癌患者69例经一线DS方案[多西他赛60mg/m2，第1天静脉滴注；替吉奥（S-1）胶囊 80mg/（m2·d）分早晚 2 次口服，第 1～14天，第21天为1个疗程]，化疗6个疗程后，按实体瘤疗效评价标准（RECIST 1．1）进行评价。完全缓解（CR）：除结节性疾病外，所有目标病灶完全消失；所有目标结节须缩小至正常大小 （短轴＜10mm）。部分缓解（PR）：所有可测量目标病灶的长径总和低于基线≥30%。病变进展（PD）：所有可测量目标病灶最长径之和与治疗开始之后所记录到的最小的靶病灶最长径之和比较，增加20%或者出现1个或多个新病灶。稳定（SD）：所有可测量目标病灶减小的程度没达到PR，增加的程度也没达到PD水平，介于两者之间，研究时可以将直径之和的最小值作为参考。疾病得到控制（CR+PR+SD）的患者共69例，男42例，女27例，年龄38～72岁，中位年龄54．5岁。纳入标准：（1）有明确的观察指标；（2）至少有一个可经CT或MRI测量的病灶；（3）体力状况（ECOG）评分≤2分；（4）预计生存期≥3个月；（5）骨髓储备和肝肾功能正常；（6）无第二原发肿瘤。排除标准：（1）伴有吞咽困难、完全或不完全性消化道梗阻、严重消化道活动性出血、穿孔等致口服替吉奥有困难者；（2）临床症状明显的心血管呼吸系统疾病等。

1.2 方法 根据治疗意向分为S-1组（35例）和对照组（34例），所有患者均签署知情同意书。两组一般资料差异无统计学意义 （均P＞0．05）， 具有可比性，详见表1。S-1组于6个疗程化疗结束后第21天开始行 S-1 胶囊 80mg/（m2·d）化疗，早晚 2 次口服，第1～14天，第21天为1个疗程，直到疾病进展或不能耐受毒副反应。对照组不给予其他药物治疗，仅在有疼痛行止痛等对症缓解症状的治疗。定期复查血常规及肝、肾功能，治疗2个疗程后评价疗效及不良反应，如出现不能耐受的不良反应、疾病进展或患者拒绝时中止治疗。S-1组如果在两个连续疗程出现3级毒性反应或者出现1次4级毒性反应，则 S-1 胶囊剂量降至 60mg/（m2·d）。

表1 两组晚期胃癌患者一般资料比较

1.3 疗效和不良反应 以第6疗程DS方案化疗结束后21天作为观察起点、1个月内影像学资料（CT或者MRI）作为基线，每2个疗程作一次影像学检查。维持治疗的疗效评价会因为患者疾病进展或出现不能耐受的不良反应、或拒绝继续化疗而自动终止S-1的维持化疗，不能用实体瘤的疗效评价标准进行评价，故本文维持治疗的疗效以中位无进展生存率、中位生存率和1年生存率进行评价；不良反应按美国国立癌症研究所的常规毒性判定标准（NCI-CTC）3．0 进行评价。

1.4 统计学处理 采用SPSS19．0统计软件进行统计分析，用Kaplan-Meier法计算无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），其显著性检验用 Log-rank检验；各组不良反应的比较采用χ2检验法或Fisher精确概率法。

2 结果

2.1 临床疗效 69例均得到随访。S-1组中位无进展生存期 PFS 为 4．3 个月 （95%CI，3．6～5．0 个月）， 观察组 PFS 为 2．9 个月 （95%CI，2．4～3．4 个月），Log-rank检验显示两组中位无进展生存率曲线差异有统计学意义（P＜0．01）；而两组中位生存期分别为 11．2 个月（95%CI，10．2～12．2 个月）及 8．9 个月 （95%CI，8．3～9．5 个月），Log-rank 检验显示中位生存率曲线差异也有统计学意义（P＜0．01）。S-1组与对照组1年生存率分别为34．3%和11．8%，两组差异有统计学意义（P＜0．05）。

2.2 不良反应 第6疗程DS方案化疗结束后21天开始进行不良反应的观察，最常见的不良反应为：骨髓抑制、恶心呕吐、腹泻、乏力、黏膜炎、疲劳、厌食及肝功能损伤，两组大多为1-2级不良反应，1-2级中性粒细胞减少、恶心呕吐、疲劳、厌食的发生率以及3-4级中性粒细胞减少发生率S-1组均较对照组高（P＜0．05），详见表 2。 两组均无因不良反应终止治疗，无治疗相关性死亡。

表2 两组不良反应（n，%）

3 讨论

晚期胃癌一线化疗后疾病得到控制的患者，待复发后再使用二线治疗，对一般状况良好的患者可能导致一线治疗的疾病无进展时间短，而出现进展后的二线化疗疗效更为有限，治疗窗短。另外，一线治疗有效的患者心理上也希望治疗能持续。所以，本文探讨了晚期胃癌在一线治疗获得了疾病控制后对体能状况良好的患者进行维持化疗是否能提高患者的生存率。作者采用DS方案作为一线方案治疗晚期胃癌，有效率较高，为其后的维持化疗提供了条件。多西他赛和S-1两者不存在毒性交叉，两者同时作用于胃癌细胞株时，引起二氢嘧啶脱氢酶、胸苷酸合成酶、乳清酸磷酸核糖转移酶等5-Fu代谢关键酶的改变，能产生协同作用[1]。S-1在日本已被作为治疗不能手术及复发性胃癌标准治疗的用药[2-3]。Jin等[4]报道224例晚期胃癌患者行S-1单药、S-1联合顺铂、5-FU联合顺铂的Ⅲ期临床研究，三组的RR分别为24.7%、37.8%和19.2%，表明S-1单药在中国晚期胃癌患者人群中具有较好的疗效。基于上述研究，本研究采用DS方案作为一线方案治疗晚期胃癌，对取得疾病控制的患者继续行S-1单药维持化疗，结果显示S-1组中位PFS、OS和1年生存率均优于对照组（P＜0.05或 P＜0.01）。 在不良反应方面，S-1组中性粒细胞减少、恶心呕吐、疲劳、厌食的发生率高于对照组（P<0.05或P<0.01），但大多为1-2级不良反应，3-4级中性粒细胞减少发生率为17.1%，经对症治疗后均好转，未影响继续治疗，且无治疗相关性死亡。

[1] R osatig，Ferrara D，Manzione L.New perspectives in the treatment of advanced or metastatic gastric cancer.World Gastroenterol，2009，15（22）:2689

[2] Maehara Y.S-1 in gastric cancer:a comprehensive review.Gastric Cancer.2003，6 Suppl 1:2

[3] Blum M，Suzuki A，Ajani JA.A comprehensive review of S-1 in the treatment of advanced gastric adenocarcinoma.Future Oncol，2011，7（6）:715

[4] Jin M，Lu H，Li J，et al.Randomized 3-armed phase m study of S-1 monotherapy versus S-1/CDDP （SP） versus 5-Fu/CDDP （FP） in patients （pts） with advanced gastric cancer（AGC）:C-101 study.J Clin Oncol，2008，26:a4533