伏立康唑治疗慢性阻塞性肺疾病并发肺部真菌感染29例

严郁，徐珽，易群

(四川大学华西医院1.药剂科；2.呼吸科，成都 610041)

伏立康唑治疗慢性阻塞性肺疾病并发肺部真菌感染29例

严郁1，徐珽1，易群2

(四川大学华西医院1.药剂科；2.呼吸科，成都 610041)

目的评价伏立康唑治疗慢性阻塞性肺疾病并发肺部真菌感染患者的有效性和安全性。方法选取四川大学华西医院呼吸内科2013年12月—2014年1月间肺部真菌感染患者数据做横断面调查，选择其中慢性阻塞性肺疾病的29例患者资料进行分析，分别从宿主因素、临床特征、微生物学和组织病理学等方面进行总结分析。结果该次研究中有25例患者为临床诊断肺部真菌感染，4例患者为拟诊。24例患者临床症状好转出院，2例患者自动出院，1例患者死亡，1例患者拒绝继续行抗真菌治疗，1例患者治疗失败。该研究共出现5例患者共4种类药品不良反应。结论伏立康唑治疗慢性阻塞性肺疾病并发肺部真菌感染患者有效性和安全性均较佳，但临床应用伏立康唑还需注意严格按说明书给药，减少和避免药品不良反应。

伏立康唑；感染，真菌，肺部；肺疾病，阻塞性，慢性；合理用药

研究显示慢性阻塞性肺疾病并发肺曲霉菌感染的发病率逐年递增，且死亡率极高[1]。在抗真菌的治疗药物中，伏立康唑是临床最为常用的一种药物，对于其治疗慢性阻塞性肺疾病并发肺部真菌感染的有效性和安全性究竟如何尚待研究。现将我院2013年12月—2014年1月呼吸内科的肺部真菌感染患者数据做横断面调查，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 我院呼吸内科2013年12月—2014年1月间共收纳689例住院患者，其中肺部真菌感染有86例(12.48%)，慢性阻塞性肺疾病并发肺部真菌感染患者40例(46.51%)，40例患者中使用伏立康唑治疗的患者29例(占72.50%)。选取伏立康唑治疗慢性阻塞性肺疾病并发肺部真菌感染的患者纳入此次研究，其中男21例(72.41%)，女8例(27.59%)，患者年龄45～81岁，平均71.34岁，其中≥65岁24例(82.76%)，<65岁5例(17.24%)。所有患者的诊断均符合《慢性阻塞性肺疾病全球倡议指南》[2]。

1.2 治疗方法 抗真菌治疗药物伏立康唑注射剂(商品名：威凡，辉瑞制药有限公司，批准文号：国药准字H20130531，规格：每支0.2 g)静脉给药用法为：首日负荷剂量给药，每次6 mg·kg-1，q12h静脉滴注；后改为维持剂量每次4 mg·kg-1，q12h静脉滴注。口服治疗：体质量≥40 kg时，口服200 mg，bid；体质量<40 kg时，口服100 mg，bid，疗程视患者用药后的临床症状和微生物学反应而定。慢性阻塞性肺疾病治疗方案参照阻塞性肺疾病全球倡议指南的标准化治疗方案[2]，包括吸氧、解痉平喘及对症治疗，包括使用抗细菌药物(如莫西沙星、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦等)和祛痰药物等，积极处理并发症等。

1.3 调查方法 记录治疗前后患者的临床症状、体征及实验室检查(血、尿、大便常规，血生化，痰真菌涂片及培养，支气管灌洗液真菌涂片及培养，胸部X线片或胸部CT)及治疗结局资料。真菌学疗效判断标准包括3部分：临床症状及体征分为改善和未改善；微生物学结果分为清除和未清除；影像学结果分为好转和未好转。

1.4 诊断标准 诊断标准参照《侵袭性肺部真菌感染的诊断标准及治疗原则》分为确诊组、临床诊断组及拟诊组[3-4]。①确诊：至少符合1项宿主因素，肺部感染的1项主要或2项次要临床特征及1项微生物学或组织病理学依据；②临床诊断：至少符合1项宿主因素，肺部感染的1项主要或2项次要临床特征及1项微生物学检查依据；③拟诊：至少符合1项宿主因素，肺部感染的1项主要或2项次要临床特征。

2 结果

2.1 临床症状和体征 29例患者临床表现以咳嗽、咯痰、心慌和气紧为主，具体如下(数据包括同时存在两个或两个以上临床表现及症状)：患者表现为咳嗽28例，咯痰28例，呼吸困难20例，心慌、心悸14例，发热11例，肺部听诊有干湿啰音4例，胸痛3例和咯血1例。

2.2 影像学资料 29例入选患者的影像学资料(均为胸部CT)具体如下：有斑片影、条索影或实变影(21例)，有空洞，包括厚壁空洞(4例)，有结节，包括高密度结节(10例)，未行影像学检查(3例)。

2.3 微生物学资料 29例患者的微生物学资料来源包括痰液真菌培养，纤支镜灌洗液培养，纤支镜活检及肺活检术后病检，结果如下(数据包括同时查出去曲霉菌和念珠菌)：曲霉菌(18例)，念珠菌(15例)，病原菌未查出(4例)。

2.4 治疗结果 本次研究中有25例患者为临床诊断肺部真菌感染，4例患者为拟诊。所有患者转归如下：临床症状改善的患者有24例，自动出院有2例，死亡有1例，患者拒绝继续抗真菌治疗有1例和治疗效果不佳(影像学病灶有所增加)有1例。其中1例死亡患者基础疾病为人类免疫缺陷病毒感染。1例拒绝继续抗真菌治疗的患者为拟诊治疗，使用伏立康唑后，家属担心不良反应坚决拒绝继续治疗。1例治疗效果不佳的患者也为拟诊治疗。

2.5 药品不良反应 在药物安全性方面，在此次研究中共有5例患者出现共4种类药品不良反应。具体如下：患者出现肝脏损伤2例，肾脏损伤1例，头晕、恶心1例和室性期前收缩1例。本次研究中2例肝脏损伤的患者平均71.34岁，均为用药后7～10 d后出现，停用伏立康唑并加用保肝治疗后，情况均好转。有1例患者使用伏立康唑后，出现肌酐升高，无尿，该患者既往有糖尿病肾病，尿蛋白0.6 g·(24 h)-1，伏立康唑可能加重了其的肾脏损伤。停用伏立康唑后该情况有好转。另有1例患者输注伏立康唑时出现头晕、恶心，无头痛及呕吐等不适，停用伏立康唑后好转。另1例出现室性期前收缩的患者既往有室性期前收缩病史，无法判断是否与伏立康唑的使用相关。

3 讨论

真菌多在土壤中生长， 孢子飞扬于空气中， 被吸入到肺部引起真菌感染(外源性)。有些真菌为寄生菌， 当机体免疫力低下时可引起感染， 体内其他部位真菌感染亦可经淋巴或血液到达肺部从而继发肺部真菌感染。慢性阻塞性肺疾病患者在急性加重期多使用抗菌药物，而且许多患者应用抗菌药物时间较长，使细菌不断被抑制或杀死，而使真菌得以生长、繁殖，导致菌群失调，最终导致真菌感染。且慢性阻塞性肺疾病患者都有不同程度的气道结构破坏，气道结构的改变更易于曲霉菌定植，尤其是吸烟患者，反复吸入烟曲霉孢子可加重慢性阻塞性肺疾病气道炎症，并促进气道重构，所以比没有吸烟史的患者曲霉定植率更高。GUINEA等[5]研究发现入院前3个月或入院至分离出曲霉菌时累计使用大于700 mg泼尼松、入住重症加强护理病房、慢性心力衰竭、在入院前3个月曾接受抗菌药物治疗是慢性阻塞性肺疾病患者发生侵袭性肺曲霉感染的独立预测因素。机械通气、侵入性操作及低蛋白血症也可能与其相关[6]。

根据《美国胸科学会肺部侵袭性真菌感染指南》，感染的诊断从4个方面考虑：宿主因素、临床特征，微生物学和组织病理学[7]。本研究中，29例患者的宿主因素包括了有侵袭性真菌感染病史，患有艾滋病，有慢性基础疾病(糖尿病、肺源性心脏病和肿瘤等)，长期使用机械通气，长期使用广谱抗菌药物治疗等，符合常见宿主因素分布。本次研究中29例患者的临床特征包括发热、咳嗽、咯痰、呼吸困难、心慌、听诊有干湿啰音、胸痛和咯血等，也符合慢性阻塞性肺疾病并发肺部真菌感染患者的临床症状表现。

在微生物学方面，29例患者的痰培养中有15例查出念珠菌(包括念珠菌并发曲霉菌)，但痰液培养中查出念珠菌的价值尚值得商榷。2009年《美国感染病学会念珠菌病诊治指南》指出，呼吸道分泌物分离到念珠菌很少提示为侵袭性念珠菌病，不推荐抗真菌治疗[8]。所以查出念珠菌的治疗价值尚值得讨论，且伏立康唑也非《侵袭性肺部念珠菌感染指南》推荐的首选治疗药物。

本次研究中查出念珠菌的患者均予以了抗真菌治疗，其中单纯查出白念珠菌的有6例，单纯查出热带念珠菌有1例，1例查到热带念珠菌后现使用氟康唑效果不佳换用伏立康唑治疗，治疗有效；6例查到白念珠菌使用伏立康唑治疗治疗有效；1例查到未分类念珠菌，但院外曾查见曲霉菌，使用伏立康唑治疗有效。说明伏立康唑对念珠菌有治疗效果，包括白念珠菌或非白念珠菌。但是念珠菌首选伏立康唑是否可能导致耐药，需进一步试验证明。在伏立康唑治疗曲霉菌治疗方面，许多有经验的临床医生和最新《美国感染病学会念珠菌病诊治指南》均推荐伏立康唑为首选药物，且至少获得了1 项大型随机临床试验结果的支持。伏立康唑近期1项随机临床试验结果表明，与两性霉素B脱氧胆酸盐相比，伏立康唑已成为治疗侵袭性曲霉菌病的标准药物。《热病》43版中指出伏立康唑是作为治疗侵袭性肺曲霉病或肺外曲霉病的首选用药，还可用于治疗血流动力学不稳定患者的念珠菌感染[9]。2009年《欧洲白血病感染会议指南》指出中性粒细胞减少阶段抗真菌预防的AI级推荐用药为伏立康唑；伏立康唑也是移植物抗宿主病抗真菌预防的AI级推荐用药。本次研究中查出曲霉菌的患者，使用伏立康唑治疗后均好转[10]。

在真菌检测试验结果中，29例患者均行了1，3-β-D葡聚糖检测(G试验)，未行半乳甘露聚糖抗原检测(GM试验)。本次研究中，G试验阴性为21例患者，G试验阳性有8例患者，其中阳性定量分析中超过1 000 pg·mL-1的患者有3例。G试验阳性仅能作为判断真菌感染的次要指标之一，不能区别真菌感染的种类。本研究有1例做了纤维支气管镜检查和肺泡灌洗液的患者，但结果为阴性，所以本次研究缺乏病理学证据。

在药物的使用方面，本次研究中的29例使用伏立康唑的患者，其中28例用法用量为静脉滴注伏立康唑0.2 g，q12h，1例为静脉滴注0.2 g，qd。标准的伏立康唑用药频次应该是一日两次，有1例患者用药频次偏少。在用量方面，29例患者中有1例体质量为69 kg，有3例患者体质量<50 kg，可能存在用药剂量不足和过量的情况。

在药物安全性方面，相关研究指出伏立康唑导致的肝损伤包括肝炎、胆汁瘀积和致死性的暴发性肝衰竭。伏立康唑致肝毒性反应主要发生在伴有严重基础疾病(主要为恶性血液病)的患者中，通常停药后肝功能异常即能好转。在临床使用伏立康唑过程中，治疗前及治疗中建议均检查肝功能。如果临床症状体征与肝病发展相一致，应考虑停药。肝脏功能不全的患者伏立康唑血药浓度可能偏高，更可能导致不良反应[11]。一般建议轻度到中度肝硬化患者(Child-Pugh A 和B)的伏立康唑的负荷剂量不变，但维持剂量减半。肝硬化者(Child-Pugh C)必要时考虑停药。在肾脏损伤方面，出现肾脏损伤，但伏立康唑的药品说明书已指出肌酐清除率<50 mL·min-1)的患者静脉应用伏立康唑可能发生赋形剂磺丁倍他环糊精钠蓄积，宜选口服用药，所以使用伏立康唑的患者必要时应该进行肌酐清除率的监测[12]。

综上所述，伏立康唑在治疗慢性阻塞性肺疾病并发肺部真菌感染的患者时治疗效果良好且安全性较佳。但是本次研究过程中也反映出一些有争议的问题，如伏立康唑作为侵袭性肺部念珠菌感染的首选药物是否适宜等。同时在临床应用伏立康唑时应按照标准的给药方法，按体质量给药，频次为一日两次。存在肝肾功能损伤的特殊人群患者应更加严格按照药品说明书给药，尽量避免药物的不良反应，避免对患者造成再次伤害。

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2015-01-20

2015-04-22

严郁(1983-)，女，四川成都人，主管药师，硕士，研究方向：临床药学。电话：028-85422137，E-mail：20726538@qq.com

易群(1969-)，女，重庆人，主任医师，教授，博士，研究方向：肺血管疾病。电话：028-85422376，E-mail：yiqun1102@gmail.com。

R978.5；R563

B

1004-0781(2015)12-1665-03

10.3870/j.issn.1004-0781.2015.12.031