头孢吡肟致肝功能损伤1例

钟晗，乐可佳，崔敏

(上海交通大学医学院附属仁济医院药剂科，上海 200127)

头孢吡肟致肝功能损伤1例

钟晗，乐可佳，崔敏

(上海交通大学医学院附属仁济医院药剂科，上海 200127)

头孢吡肟；损伤，肝功能；不良反应

1 病例介绍

患者，男，32岁。2014年10月1日因交通事故致头部外伤，2 h后到当地医院急诊诊治，完善术前准备后急诊全麻下行额颞顶硬膜下血肿清除+去骨瓣减压术，术后入住神经外科重症监护室，予以气管切开、心电监护、脱水降颅压、抗感染等治疗(具体治疗药物不详)。为进一步治疗于2014年10月10日入我院重症监护室。既往史：既往健康，无肝病史，无过敏史。入院体检：体温37.8 ℃，心率64次·min-1，呼吸12次·min-1，血压140/56 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，昏迷，定向力丧失；双瞳直径2 mm，瞳孔等圆、等大，对光反射缺失；皮肤、巩膜无黄染；心律齐，未闻及杂音；双肺呼吸音稍粗，未闻及干湿啰音；腹软，无压痛；神经系统检查阴性。诊断：重度颅脑外伤。血常规：白细胞计数17.6×109·L-1，中性粒细胞百分比87.1%，血红蛋白127.0 g·L-1，血小板计数292.0×109·L-1；尿常规未见明显异常；肝肾功能：丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)116 U·L-1，天冬氨酸氨基转移(aspertate aminotransferase，AST)121 U·L-1，直接胆红素(bilirubin direct，D-BiL)3.4 μmol·L-1，总胆红素(total bilirubin，T-BiL)9.3 μmol·L-1，肌酐49.8 μmol·L-1；高敏C-反应蛋白161.0 mg·L-1，降钙素原0.2 ng·mL-1；丙型肝炎病毒抗体阴性，乙型肝炎病毒五项阴性。医嘱：注射用盐酸头孢吡肟(商品名：马斯平，中美上海施贵宝制药有限公司，批号：3M00988)2 g，q12h，静脉滴注(2014年10月10日—2014年10月23日)；注射用盐酸氨溴索(商品名：兰苏，常州四药制药有限公司，批号：20140619G6)60 mg，bid，静脉滴注(2014年10月10日—2014年11月7日)；注射用奥美拉唑(商品名：奥克，常州四药制药有限公司，批号：20140525D2)40 mg，bid，iv(2014年10月10日—2014年11月7日)；多烯磷脂酰胆碱注射液[商品名：易善复，赛诺菲(北京)制药有限公司，批号：141955]697.5 mg，qd，静脉滴注(2014年10月11日—2014年11月7日)；注射用还原型谷胱甘肽(商品名：阿拓莫兰，重庆药友制药有限责任公司，批号：14020490)1.8 g，qd，静脉滴注(2014年10月11日—2014年11月7日)；人血清蛋白(商品名：贝林，瑞士杰特贝林生物制药有限公司，批号：4312100355)10 g，qd，静脉滴注(2014年10月11日—2014年10月18日)；甘露醇注射液(上海百特医疗用品有限公司，批号：S1407118)250 mL，q8h，静脉滴注(2014年10月11日—2014年11月3日)；呋塞米注射液(上海禾丰制药有限公司，批号：34140502)20 mg，bid，iv(2014年10月11日—25日)。-

治疗期间患者ALT和AST持续升高，至2014年10月21日，患者肝功能：ALT 1 494 U·L-1，AST 359 U·L-1，D-BiL 3.9 μmol·L-1，T-BiL 9.2 μmol·L-1，余无明显变化。考虑患者ALT和AST升高可能与注射用盐酸头孢吡肟相关，于2014年10月23日11：00停用该药。2014年10月24日患者肝功能：ALT 677 U·L-1，AST 201 U·L-1，D-BiL 3.9 μmol·L-1，T-BiL 8.9 μmol·L-1。至2014年10月31日，ALT 208 U·L-1，AST 76 U·L-1，D-BiL 4.1 μmol·L-1，T-BiL 2.1 μmol·L-1，患者肝功能好转。

2 讨论

药源性肝损伤是指药物和(或)化学物质经呼吸道、消化道或静脉等途径进入人体而导致的肝脏损伤[1]。多数头孢菌素大剂量应用可导致氨基转移酶、碱性磷酸酶、血胆红素等值的升高[2]。头孢吡肟为第四代头孢菌素类药物，临床主要用于各种严重的感染，如呼吸道感染、泌尿系统感染、胆道感染、败血症等，亦可用于粒细胞减少性发热的经验治疗[3]。最常见的不良反应是局部刺激、二重感染、消化道反应等，检验结果变化有ALT和AST升高等，不良反应轻微而短暂，终止治疗少见[2]。

本例患者考虑头孢吡肟引起药源性肝损伤不良反应可能性大。依据是：①肝损伤的出现与头孢吡肟的使用有时间相关性，该患者在使用注射用盐酸头孢吡肟后ALT、AST持续升高，使用保肝药多烯磷脂酰胆碱注射液和注射用还原型谷胱甘肽不能缓解，至用药后11 d达到ALT 1 494 U·L-1，AST 359 U·L-1；②符合头孢吡肟已知的不良反应。文献中亦有头孢吡肟致肝损伤的报道[4-5]，机制尚不明确，可能与细胞色素P450酶系或机体免疫系统相关[1]；③停用头孢吡肟1 d 后，复查ALT、AST降低。停药8 d后，ALT、AST恢复至使用头孢吡肟前水平；④该患者未再使用头孢吡肟；⑤联合用药中呋塞米注射液也可能导致转氨酶升高，但患者未停用该药物而ALT、AST水平已开始回落。用药前患者既往健康，无肝病史，故考虑此次肝损伤与患者既往病史无关。患者此次因重度颅脑外伤入院，文献报道严重创伤可致肝损伤，脑外伤后肝损伤发生率为2%～47%[6]，多在伤后早期发生，主要表现为ALT和AST升高，均在1个月内逐渐恢复[7]。该患者虽然难以排除脑外伤致肝功能损伤的可能，但其停用头孢吡肟后转氨酶迅速下降。结合患者以上情况，根据国家药品不良反应监测中心制订的药品不良反应因果关系判断标准，考虑该患者肝功能损伤与头孢吡肟的相关性更大。

本例患者的诊治，提示在临床使用头孢吡肟等安全性较高的抗菌药时，仍应密切观察。特别在警惕疾病因素的影响时，也应及时识别药物对机体可能的损伤，避免或减少严重药品不良反应的发生。

[1] 朱蕙，但菊开.药源性肝损害及其防治[J].医药导报，2009，28(9)：1231-1233.

[2] 陈新谦，金有豫，汤光.新编药物学[M].17版.北京：人民卫生出版社，2011：48-56.

[3] BAUER K A，WEST J E，O'BRIEN J M，et al.Extended-Infusion cefepime reduces mortality in patients with pseudomonas aeruginosa infections[J].Antimicrob Agents Chemother，2013，57(7)：2907-2912.

[4] 胡巍，计成.注射用盐酸头孢吡肟致肝功能损害1例[J].医药导报，2012，31(3)：395.

[5] 牛沛兴，张勇.头孢吡肟致肝功能异常1例[J].中国药物应用与监测，2007，4(1)：52.

[6] 许民辉，邹咏文，杨东虹，等.颅脑损伤后的肝功能损害[J].中华创伤杂志，1998，14(2)：105.

[7] 王全楚，申德林，刘文德.创伤后应激性肝损伤发病情况调查分析[J].实用医药杂志，2006，23(1)：58-59.

湖北全力打好新版《药品生产质量管理规范》实施收官战

政府主抓，高位推进。在实施新版《药品生产质量管理规范(GMP)》(以下简称《药品GMP》)的关键时期，湖北省将此项部门工作上升为政府工作。2015年8月28日，湖北省政府召开各市州政府分管领导和食品药品监管局局长参加的全省《药品GMP》推进专题座谈会，任振鹤副省长亲自出席会议并对下一步工作作出具体部署，提出了4点要求：一要因企施策。对138家未通过认证的企业，要一家一家地帮扶、督导，信心不足的要打气鼓劲，存在侥幸心理的要打掉幻想，投入不足的要牵线搭桥，底子不好的要兼并重组。二要政策支持。充分发挥湖北省工业转型升级和技术改造、高技术产业和中小企业发展专项资金的引导和激励作用，鼓励优势企业加大国内外药品重大技术成果转移与产业化力度，建设符合国际《药品GMP》标准的制药基地，加快培育壮大龙头骨干企业。三要优化产业。在并购重组方面，出台优惠政策，提升医药产业发展集中度，壮大规模实力。在药品集中采购方面，对持续规范执行新版《药品GMP》的企业予以倾斜，实行优质优价。四要政府组织。建立医药产业发展联席会议制度，主动协调规划、环保、消防等部门设立绿色通道，确保新建或迁建《药品GMP》车间规划设计、环评、消防安全评价等立项工作快速审批。

部门主导，精准扶持。按省政府要求，针对当前新版《药品GMP》推进工作时间紧、任务重，采取"抓两头，促中间"的办法，一头扶优改造一批，一头调整退出一批，中间兼并重组一批，掀起新版《药品GMP》改造认证的新高潮。2015年8月下旬—9月下旬，湖北省食品药品安全委员会办公室牵头，湖北省食品药品安全委员会办公室主任、湖北省食品药品监管局局长李昌海具体负责，组成4个督查组，由湖北省食品药品监管局领导带队，深入荆门、荆州、鄂州、黄冈、咸宁、孝感、随州等地药品生产企业，一企一策，分类督导。一是实施点对点帮扶。通过现场督导遴选了32家优势企业重点帮扶，目前已有27家企业申请认证。二是助推行业整合。召开医药企业兼并重组座谈会，为企业“联姻”牵线搭桥。目前，已有22家企业达成并购意向，已兼并重组企业5家。三是强化培训。针对现场督办企业反映的生产质量管理和质量检测人员新版《药品GMP》实施能力不足问题，湖北省食品药品监管局连续举办两期《药品GMP》培训班，培训人员约1 000人次。

企业主体，责任倒逼。实施新版《药品GMP》，企业是主体。通过政策宣传、专题督办，打消了企业"等、靠、要"的消极认识，强化了企业实施新版《药品GMP》的主体责任和自觉性。期间，湖北省食品药品监管局开通QQ讨论组，为企业解答新版《药品GMP》实施过程中问题约80个。近90家药品生产企业承诺，倒排工期，奋起直追，力争抢在节点期限内完成新版《药品GMP》改造任务。近30家企业表示，增强信心，加大投入，引进战略性投资，加快资产重组力度，逐步解决制约企业发展的"小、散、弱"问题，转型升级，提升竞争力。

(资料来源：湖北省食品药品监督管理局官方网站)

2014-12-22

2015-02-28

钟晗(1985-)，女，湖南醴陵人，药师，硕士，从事临床药学工作。电话：021-68383427，E-mail：zhonghan@renji.com。

崔敏(1975-)，女，河南商丘人，主管药师，硕士，从事临床药学工作。电话：021-68383427，E-mail：cuimin@renji.com。

R978.1；R969.3

B

1004-0781(2015)12-1679-02

10.3870/j.issn.1004-0781.2015.12.037