PPARγ与肥胖诱导的炎症反应

许小明，郑　峰(综述)，朱　进，周　玮(审校)

(　1.蚌埠医学院研究生部，安徽 蚌埠 233000； 2.解放军第八二医院内分泌科，江苏 淮安223001;

3.南京军区军事医学研究所，南京 210018)



PPARγ与肥胖诱导的炎症反应

许小明1,2△，郑峰3(综述)，朱进3，周玮2※(审校)

(1.蚌埠医学院研究生部，安徽 蚌埠 233000； 2.解放军第八二医院内分泌科，江苏 淮安223001;

3.南京军区军事医学研究所，南京 210018)

摘要：过氧化物酶体增殖体激活受体γ(PPARγ)是调节目的基因表达的核内受体转录因子超家族成员。PPARγ主要表达于脂肪组织及免疫系统，与脂肪细胞分化、机体免疫及胰岛素抵抗关系密切。近年来，PPARγ与炎症反应的关系逐渐成为研究热点。研究表明，肥胖往往伴随着低等级的慢性炎症反应。

关键词：过氧化物酶体增殖体激活受体γ；肥胖；炎症

过氧化物酶体增殖体激活受体(peroxisome proliferator-activated receptors,PPAR)γ是一类能被脂肪酸样化合物过氧化物酶体增殖剂激活的核转录因子，属Ⅱ型核受体超家族成员，激活后可调控多种核内靶基因的表达，具有多种生物学效应。近年来的研究显示，PPARγ具有调节脂肪代谢和调节炎症、免疫以及细胞分化等作用，PPARγ及其配体与肥胖引起的炎症反应有密切的关系。在临床上，PPARγ被作为2型糖尿病和代谢综合征重要的治疗靶标。现就PPARγ与肥胖诱导的炎症反应之间的关系予以综述。

1PPARγ概述

PPARs是配体激活的核转录因子。配体激活的PPARs能够与目的基因启动子上游的过氧化物酶体特异性反应元件结合，调节基因的表达。目前，已发现PPARs有3种亚型：PPARα (NR1C1)、PPARβ/δ(NR1C2)和PPARγ(NR1C3)。每种亚型都有特异结合的目的基因，并且有部分重复。这些亚型在对一些配体的回应中表现出不同的激活水平[1]。在所有物种的实验中，这些亚型表现出不同的时间和组织特异性。包含这些基因的目的基因在促进健康方面起重要作用，尤其是PPARγ与一些有益于健康的效应方面有紧密的联系。

人体内存在两种PPARγ亚型：PPARγ1和PPARγ2。这两种亚型由同一个基因的不同启动子区域编码。人PPARγ2生成一个在NH2端有28个氨基酸的蛋白质，主要在脂肪组织中高表达，在肝脏和骨骼肌中低表达。PPARγ1在脂肪组织、脾脏、肝脏、骨骼肌、心脏、大肠以及肾脏中均有表达。PPARγ1和PPARγ2在功能上的差异还未完全清楚。

PPARγ激动剂可分为天然激动剂和合成激动剂两种。天然激动剂主要包括多不饱和脂肪酸及其衍生物，如15-脱氧前列腺素J2。合成配体主要有噻唑烷二酮类(thiazolidinediones,TZDs)，非甾体类药物(非类固醇消炎药)。

2肥胖组织的炎症反应

众所周知，高脂肪饮食可导致超重并且最终导致肥胖，同样也会引起低等级的慢性炎症反应[2-3]。肥胖是糖尿病和代谢综合征的危险因子之一。脂肪组织可储存多余能量，也可通过自分泌和旁分泌的形式释放激素、细胞因子和趋化因子。此外，脂肪组织中还包含多种免疫细胞，如脂肪细胞、前脂肪细胞、巨噬细胞和淋巴细胞等[4]。

在肥胖中，增大的脂肪细胞聚集在脂肪组织周围，引起巨噬细胞和其他免疫细胞的浸润。这些细胞能分泌促炎因子，介导低等级的慢性炎症。发炎的脂肪组织依次释放细胞因子、脂肪因子、脂肪酸和一些影响肝脏和肌肉的物质，导致系统胰岛素抵抗。研究表明，特异性内脏脂肪组织成熟调节性T细胞(regulatorg T cell，Treg细胞)在抑制与肥胖相关的炎症中具有重要作用，并最终导致与胰岛素抵抗的对抗[5]。脂肪细胞的过度肥大是脂肪组织炎症和血糖内稳态失衡的主要因素[6]。

在肥胖和2型糖尿病患者体内，存在非酯化脂肪酸(free fatty acid,FFA)、三酰甘油和胆固醇升高等脂代谢紊乱。近年来，有证据表明，脂代谢紊乱在2型糖尿病发病中居于重要地位，FFA升高是2型糖尿病发病的独立危险因素。血浆FFA的增加会诱导脂毒性的产生。循环血中FFA的增加能引起巨噬细胞在脂肪组织周围的浸润以及促炎因子的增加。促炎因子的分泌通过募集更多的巨噬细胞使情况更加恶化，导致胰岛素抵抗和2型糖尿病。有研究认为[7]，在不同的胰岛素抵抗的情况下，炎症通路在脂肪组织中被触发。脂肪组织的炎症使胰岛素作用于这些组织产生毒性效应。此外，研究表明抗炎药物可阻止肥胖介导的胰岛素抵抗，揭示炎症通路在肥胖诱导的胰岛素抵抗中的发病机制。

在肥胖的发生、发展中，巨噬细胞积聚在成熟脂肪细胞的周围[8]。一些遗传和病理学实验证明只要炎症反应不发生，肥胖就不一定能导致2型糖尿病[9-10]。在动物实验中，高脂肪饮食的小鼠通过罗格列酮(一种TZDs类药物)的治疗后体质量增加，但是脂肪细胞趋化因子的表达减少。在肥胖的情况下，脂肪细胞暴露于过度集中的FFA[8]。不同的脂肪酸，尤其是花生四烯酸，可诱导小鼠脂肪细胞转录和细胞因子单核细胞趋化蛋白1的分泌，受活化调节，细胞因子受激活调节正常T细胞表达和分泌因子以及趋化因子(C-X-C基序)配体1能激活正常T细胞的表达和分泌。当趋化因子控制白细胞的吸收，高脂肪饮食提供高水平的脂肪酸有可能引起脂肪细胞分泌趋化因子。反过来，这些趋化因子会诱导巨噬细胞在白脂肪组织的聚集以及增加局部炎症[11]。

3PPARγ在肥胖诱导的炎症反应中的作用

在不适当的饮食习惯中，胰岛素抵抗会限制白脂肪组织用来储存脂肪的容量，过度的脂肪酸外流入其他的器官，如骨骼肌和肝脏(异位脂肪)，将改变这些组织的正常功能[12]。PPARγ与肥胖关系密切，因为PPARγ在白脂肪组织中高度表达，并且可作为一些抗糖尿病药物的靶点。在人类、小鼠、羊和牛的白脂肪组织和棕脂肪组织、骨骼肌、肝脏、结肠、骨和胎盘组织以及胰腺B细胞和巨噬细胞中，能检测到大量的PPARγ1 信使RNA水平[9]。PPARγ2在啮齿动物、人类、鸡和羊的白脂肪组织中高度表达。在对男性肥胖患者皮下脂肪组织中PPARγ2的检测发现，PPARγ2 信使RNA的表达明显增加，并与胰岛素抵抗的水平呈正相关[13]。

研究表明，PPARγ在脂肪组织生物学中具有重要地位，还在核受体调控脂肪细胞分化的体内外进程中起到支配性的作用[9]。然而，与肥胖相关的全身低等级炎症反应更加具有特异性，是疾病病因学的核心。

在肥胖和胰岛素抵抗背景下的白脂肪组织炎症中，PPARγ起到了抗炎作用。在体型瘦小的研究对象中，成熟脂肪细胞中的PPARγ活性维持在一个稳态水平，用来抵抗细胞因子(如单核细胞趋化蛋白1)的分泌。除此之外，选择性激活的巨噬细胞(M2型)和Treg在白脂肪组织中是常驻白细胞，它们起到了刺激血管生成和清除死亡细胞的作用[14]。PPARγ在这些细胞中的作用是阻止巨噬细胞的经典激活和产生局部炎症。当个体达到肥胖时，成熟的脂肪细胞暴露在过高水平的FFA中，这将减少PPARγ的表达。因此，同样可以减少脂肪细胞中的胰岛素抵抗，当脂肪细胞不再储存脂肪酸时，脂类分解开始激活，胰岛素抵抗甚至能够提高局部FFA的水平。此外，这些FFA激活巨噬细胞向经典激活的巨噬细胞(M1型)转变，促进炎性因子肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和白细胞介素(interleukin,IL)1β的释放。其次，当PPARγ的转录抑制活性减少，脂肪细胞分泌高浓度的趋化因子单核细胞趋化蛋白1，进一步促进巨噬细胞的聚集。脂肪细胞和巨噬细胞之间的这种恶性循环最终导致局部炎症的加重，进一步恶化胰岛素抵抗[9]。

除了巨噬细胞，发炎的白脂肪组织被中性粒细胞、嗜酸粒细胞、B细胞、T细胞和肥大细胞浸润。研究表明，T淋巴细胞的一个子集，CD4+Foxp3+Treg细胞在瘦鼠的白脂肪组织中含量丰富[14]。研究发现腹部脂肪组织中Treg细胞的损耗可导致促炎因子的释放以及小鼠白脂肪组织炎症状态的增强。PPARγ基因剔除的小鼠显著影响白脂肪组织中Treg细胞的数量，但是高脂饮食的野生型肥胖动物在经过吡格列酮(一种综合性的TZDs类药物)治疗后会增加白脂肪组织中Treg细胞的数量[15]。此外，TZDs类药物还能改善白脂肪组织的炎症状态和胰岛素抵抗。

在免疫反应的早期和炎症反应各阶段中，核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)是一个重要的调控因子。在胰岛素抵抗的情况下，PPARγ的下调使脂肪细胞和肌肉细胞不能够去吸收血浆FFA导致其增加。这些循环血中的FFA向脂肪细胞募集巨噬细胞。FFA通过Toll样受体2和Toll样受体4通路激活巨噬细胞中的NF-κB。NF-κB向细胞核迁移，造成炎症反应中基因的转录[16]。长期的营养过剩导致白细胞在白脂肪组织和其他组织中的聚集和活化，最终导致代谢异常，如胰岛素抵抗、2型糖尿病以及脂肪肝[17]。高脂肪饮食能通过NF-κB途径增加IL-1、IL-6以及TNF-α的表达及减少PPARγ的表达[18]。在对骨髓间充质干细胞的研究中，TNF-α、IL-1和IL-6这些慢性炎性因子能造成NF-κB的诱导及PPARγ的抑制，并最终导致骨髓脂肪细胞的抑制[19]。有研究发现，TNF-α/IL-1激活TAK1/TAB1/NIK轴信号级联，阻止PPARγ的DNA结合域与NF-κB物理性结合[20]。PPARγ的功能抑制可能抑制脂肪生成，使其在骨髓中更容易向成骨细胞而不是脂肪细胞转变[2]。

PPARγ作为核受体超家族的一员，具有转录激活和转录抑制的作用。PPARγ影响脂肪细胞表达趋化因子可能是由于转录抑制的作用。近年来有研究表明，PPARγ与核受体辅抑制物之间的联系阻止它们的泛素化使细胞因子和趋化因子的表达在一个抑制的水平上[21]。近来发现的MBX102，是一个非TZDs类的选择性PPARγ配体，具有弱转录激活、强转录抑制作用，并且保留了胰岛素增敏的作用，不会导致众所周知的不良反应[22]。PPARγ的转录抑制作用与促炎因子和趋化因子的表达有关，可以认为TZDs治疗2型糖尿病作用与其抗炎作用有关。

4小结

PPARγ作为一个脂质敏感性的转录因子，最初是被发现与代谢问题有关，这年来已经充分证明PPARγ在阻断炎症反应中的潜能。到目前为止，PPARγ与肥胖引起的炎症反应之间的联系得到了越来越多的文献证实，但还有很多问题尚待解决，如肥胖时炎症的起源、PPARγ的转录抑制是如何激活的、炎症反应中基因转录的具体过程等。了解PPARγ作用于脂肪细胞的分子机制对于治疗肥胖及2型糖尿病具有重要的临床意义。

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Study on the Correlation between PPAR Gamma and Obesity-induced Inflammation

XUXiao-ming1，2,ZHENGFeng3,ZHUJin3,ZHOUWei2.

(1.GraduateDepartmentofBengbuMedicalCollege,Bengbu233000，China; 2.DepartmentofEndocrinology,NO.82HospitalofChinesePLA,Huai′an223013,China; 3.NanjingMilitaryMedicalResearchInstitute,Nanjing210018,China)

Abstract：Peroxisome proliferator-activated receptor gamma(PPARγ) is the member of the nuclear receptor transcription factors superfamily to regulate gene expression.PPAR gamma is mainly expressed in adipose tissue and immune system,it is closely related to insulin resistance,adipocytes differentiation and body immunity.In recent years,the relationship between PPAR gamma and inflammation has gradually become a hot research topic.Studies have shown that,obesity is often complicated by low levels of chronic inflammation.

Key words:Peroxisome proliferator-activated receptors γ; Obesity; Inflammation

收稿日期：2014-04-15修回日期：2014-08-29编辑：伊姗

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.07.016

中图分类号：R589； R392

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)07-1192-03